早期糖尿病儿童听力学状况初步研究

刘薇张杰李靖刘海红吴迪郝津生杨杨张亚梅刘世琳葛文彤陈敏

1首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科北京市儿科研究所儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病北京市重点实验室（北京，100045）

2首都医科大学附属北京儿童医院内分泌科（北京，100045）

早期糖尿病儿童听力学状况初步研究

刘薇1张杰1李靖1刘海红1吴迪2郝津生1杨杨1张亚梅1刘世琳1葛文彤1陈敏1

1首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科北京市儿科研究所儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病北京市重点实验室（北京，100045）

2首都医科大学附属北京儿童医院内分泌科（北京，100045）

目的通过对糖尿病患儿进行全面的听力学检查，了解早期糖尿病儿童的听力情况。方法 收集北京儿童医院2015年1月-2015年5月确诊糖尿病患儿40例，进行临床基本资料记录（病史、糖化血红蛋白水平、有无低血糖发作、尿微量白蛋白）及全面的听力学检查听性脑干反应Auditory Brainstem Response（ABR）、稳态多频诱发电位Auditory steady-state response（ASSR）、畸变产物耳声发射Distortion ProductOto⁃acoustic Emissions（DPOAE）、纯音测听、声导抗。对有家族遗传史患儿行基因检测。结果入选患儿共40名，其中男16名，女24名，年龄最大17.8岁，年龄最小0.4岁，中位年龄10岁。病程最短2天，最长1642天，中位病程为30天，听力测试时糖化血红蛋白水平由6.2-18.8%。40名受试者中，有听力下降主诉及糖尿病家族史及听力下降家族史的1名患儿表现为双耳重度感音神经性耳聋，基因检测结果血液中线粒体tRNA leu(uur)A3243G突变，突变比例为42.8%，尿液中A3243G有突变，突变比例为83.2%，确诊为线粒体糖尿病。其余患儿ABR、ASSR、DPOAE、纯音测听及声导抗检查均未见明显异常；但糖化血红蛋白、尿微量白蛋白正常和异常组之间V波潜伏期或I-V波间期有差异性（P<0.05）。结论早期糖尿病患儿的听力学存在亚临床改变，这种改变与糖尿病患儿的血糖控制情况有关，是一种早期的周围器官损害表现；对于有听力下降主诉及家族史的糖尿病患儿应行基因检测，以除外线粒体糖尿病。

糖尿病；听力损失；基因突变

糖尿病是以慢性高血糖为特点，由于胰岛素绝对或相对不足而引起的全身代谢性疾病。其临床表现是代谢紊乱、周围血管神经病变并发症，造成听力器官损害，文献表明5%-80%患者存在听力损失[1]。发病率之间的差异可能与糖尿病种类、年龄、发病时间、血糖控制情况以及有无并发症相关。糖尿病分为1型（β细胞破坏，通常导致胰岛素绝对缺乏）、2型（主要由于胰岛素抵抗伴随胰岛素不足，或胰岛素分泌性缺陷伴有或不伴有胰岛素抵抗）、妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病，儿童多为1型，美国健康与营养调查机构（NHANES）的流行病学数据表明，糖尿病患者可能更易罹患内耳血管和神经的损害，比非糖尿病者发生听力损失的可能性更大[2]。根据WHO2013年数据显示，全球3.47亿人患有糖尿病，1999-2004年一项调查提出，5140名接受调查者（糖尿病发生率6.7%），54%糖尿病患者有听力损失，79%听力损失以高频为主[3]。且两个患者群体间存在明显交叉性，因此糖尿病对听力的影响应引起我们的高度重视[4]。糖尿病致听力下降多表现为双侧对称性感应神经性听力损失，可为耳蜗性和（或）蜗后性聋，以高频听力下降为主，可伴有眩晕、前庭功能减退。儿童听力受损直接会影响儿童言语、学习能力的发展，而糖尿病儿童的听力状况以及可能的影响因素的研究和报道甚少，本研究通过对40名糖尿病患儿进行全面的听力检查，以期初步了解早期糖尿病对儿童听力可能的影响。

1　资料与方法

1.1临床资料

收集北京儿童医院2015年1月至2015年5月确诊的糖尿病患儿40名。

糖尿病诊断标准：静脉空腹血糖≥7.0mmol/L，和/或餐后2小时血糖≥11.1mmol/L；入组标准：发病时间小于5年的糖尿病患儿；排除标准：除外合并急性中耳炎、分泌性中耳炎、先天性外中耳畸形患儿。

听力下降评价标准：依据WHO1997年听力障碍分级标准，大于25dBHL为异常。

1.2检查方法

入选患儿问卷调查：包括性别、年龄、病史时间、是否曾经出现低血糖发作、目前糖化血红蛋白水平、有无肾损害表现、有无糖尿病伴听力下降家族遗传病史。

所有患儿在取净外耳道耵聍后常规行听力学检查：纯音测听、声导抗、ABR稳态多频诱发电位、畸变产物耳声发射检查。对听力学异常的患儿进一步行基因检测及颞骨CT检查以除外内耳畸形所致的感音神经性耳聋。具体检查方法如下：

1.2.1纯音听力计：纯音测听应用丹麦耳听美conera型听力计，应用TDH 39耳机测试0.125kHz～8.0kHz9个频率点。纯音听力计实验前均经中国计量科学研究院校准，操作方法按国标GB／T16403-1996进行；

1.2.2听性脑干反应潜伏期及阈值（ABR）、稳态多频诱发电位（ASSR）：丹麦MADSEN ICSChartr EP听觉诱发电位仪。

1.2.3畸变产物耳声发射（DPOAE）：丹麦MADSEN CAPELLA耳声发射仪进行DPOAE测试（0.5kHz～8.0kHz）。DPOAE参数设置：两初始音频比f2/f1= 1.22刺激声强度L1=65dBSPL，L2=55dBSPL，频率范围（以f2代表）0.5 kHz～8.0 kHz，共7个频率点；以高于本底噪声6 dB为反应出现的确认标准。至少3个及以上频率出现反应为通过标准。

1.2.4糖化血红蛋白（HbA1C）：采用微柱法测定。

1.2.5尿微量白蛋白：采用放射免疫法测定

1.2.6基因检测：详见文献[5]

1.3统计学方法

取各项检查结果的中位数、均数及标准差，与正常值相比较，正态分布资料的两组间均数比较用配对T检验；按病程分组的组间比较采用单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1调查结果基线数据

入选患儿共40名，其中男16名，女24名，年龄最大17.8岁，年龄最小0.4岁，中位年龄10岁，病程最短2天，最长1642天，中位病史时间为30天。其中35%（14/40）伴有1-8次不等的低血糖发作；听力测试时糖化血红蛋白水平由6.2-18.8%不等，其中大于8%（即血糖控制不好）者35名；52.5%（21/40）有早期肾损害，及尿微量白蛋白阳性表现（表1）。1例患儿有“听力下降1月余”主诉，确诊糖尿病4年，其母20岁被诊断糖尿病、外祖母40岁诊断糖尿病，均伴早发的耳聋，该名患儿合并甲状腺功能水平低下及智力发育落后。

表1　基线数据

2.2听力检查结果

40名受试者中，有1名具有听力下降主诉及家族遗传史的患儿，其听力表现为双耳重度感音神经性耳聋，ABR右耳90dBnHL，左耳80dBnHL；ASSR 500, 1000,2000,4000HZ分别为：右耳75-70-65-75dBnHL左耳75-75-60-60dBnHL；DPOAE双耳各频率均未通过。另39名受试者纯音测听（或行为测听）结果显示为正常（小于25dBHL），声导抗均为A型曲线，39名患者ABR提示无潜伏期延长，波间期正常，阈值均值±标准差均小于25dBnHL，同时其ASSR1000、2000、4000HZ阈值正常（小于25dBHL），500HZ阈值30dBHL，DPOAE通过率100%(大于等于三个频率以上引出判定为通过)(表2、3)。HbA1C大于8%组V波潜伏期、I-V波间期虽在正常范围内，但较HbA1C＜8%组延长，且两组之间存在统计学差异。尿微量白蛋白阳性组V波潜伏期虽在正常范围，但较尿微量白蛋白阴性组延长，两组之间存在统计学差异（P< 0.05）。出现与未出现低血糖发作2组的I波潜伏期存在统计学差异性，出现低血糖发作组潜伏期延长显著，P＝0.033。糖化血红蛋白水平、尿微量白蛋白有无、低血糖发作有无与听力的相关性详见表4、5、6。将39名患儿按照病程分组，组1代表病程小于1年，组2代表1-3年，组3为病程3-5年，将各组I、III、IV波潜伏期、I-III、I-V波间期进行比较（表7），P＞0.05，无统计学差异。

2.3基因检测结果

对有听力下降主诉及听力下降家族史的患儿行基因检测，提示血液中线粒体tRNAleu(uur)A3243G突变，突变比例为42.8%，尿液中A3243G有突变，突变比例为83.2%。

表3　早期糖尿病患儿ABR潜伏期及波间期(ms)结果

3　讨论

糖尿病致听力下降的发生机制目前主要有三种学说，遗传学说、位听神经病变学说、内耳微血管病变学说。我们的研究中仅发现一名患儿听力受损，其母亲20岁诊断糖尿病、外祖母40岁诊断糖尿病均伴早发的耳聋，通过基因检测最终确诊为线粒体糖尿病，其临床特点为母系遗传，听力损失早发，同时还会合并其他症状，如甲状腺功能低下、智力低下等。其听力损失表现为双耳重度感音神经性聋。它是由线粒体DNA3243位置上的tRNA(UUR)基因A→C突变引起。大约70%的病例并发神经性听力损失。该基因突变为异质性，与糖尿病和耳聋共分离，突变率高者可表现为线粒体脑肌病伴乳酸血症和脑卒中样发作综合征(mitochondria l encephalomyopathy with lac⁃tic acidosis and stroke-like episodes,MELAS)，突变率低者则仅表现为糖尿病及感音神经性聋[4]。通过本病例，我们验证了早期出现听力下降的1型糖尿病应考虑遗传因素。因此，对于存在听力下降家族史的糖尿病初期患儿，除常规听力检查外，还应行基因检查，以免误诊、漏诊综合征型听力下降疾患。

对于糖尿病位听神经病变的发生机制,主要观点认为位听神经病变是继发于微血管病损后。糖尿病患者的尸检结果常常显示第VⅡ、VⅢ脑神经存在退行性变、脑干中各级听神经元和大脑听区退行性变、前庭神经纤维发生变性等[6]。糖化血红蛋白水平是评价糖尿病患者血糖控制情况及预后的观测指标，尿微量白蛋白的出现提示糖尿病的早期肾损害。本研究中虽然患儿听阈水平无显著提高，但在HbA1C升高、尿微量白蛋白阳性组V波潜伏期相对延长，I-V波波间期相对延长，表明蜗后神经传导相对缓慢，提示早期糖尿病患儿听力的亚临床损害，潜伏期相对延长亦可作为糖尿病并发症的观测指标之一。同时也进一步验证了我们的推断：神经病变可能是糖尿病早期听力下降的原因。

表2　早期糖尿病患儿纯音测听、ASSR、DPOAE结果

表4　糖化血红蛋白水平与听力相关性

内耳微血管病变学说亦是引起听觉系统损伤的原因，且可能是直接原因，因毛细血管壁增厚，血管通路中血液运行不畅，耳蜗血流灌注不足，引起第VIII脑神经退化，导致听力下降[7]。2型糖尿病的视网膜病变及糖尿病肾病多考虑为血管病变继发的功能改变，这一点与早期1型糖尿病引起的听力损失机制存在差异。

以往文献表明糖尿病对听力损失的影响因素众多。第一是病程，有文献表明随着病程延长，听力损失发生率增加，程度加重[8]，有文献报道50例1型糖尿病，纯音测听和ABR，病程超过10年的患者中73. 04%出现听力下降[9]。还有文献报道[10]糖尿病青年组出血听力受损的平均病程为7.90±5.24年，中老年组平均病程为13.17±5.70年，糖尿病青年组首先出现ABR波I潜伏期延长，而中老年组则出血波I、Ⅲ、V潜伏期及I-Ⅲ、I-V波间期延长，说明随病程延长，听觉传导通路的损害逐步加重，由外周波及中枢。未发现病程小于5年出现听阈下降的报道。分析其原因可能是病程越长，出现并发症的风险越大。我们的研究数据中除1例线粒体糖尿病患儿出现听力损失外，其他患儿听力均正常，分析其原因可能与病史时间较短，病史均小于5年，属于糖尿病早期病例，在今后的工作中需继续随访，密切监测糖尿病中晚期对听力的影响。

第二是血糖控制情况对听力的影响。Tomisawa[11]等通过颞骨病理研究，比较糖尿病患者和非糖尿病患者耳蜗血管纹脑细血管的外径、萎缩率和基底膜厚度，发现糖尿病患者基底膜增厚，官腔变窄，造成血管纹缺血萎缩；血管纹萎缩率和空腹血糖、糖化血红蛋白呈正相关，萎缩范围和听力损失程度呈正相关。这也进一步提示了病程因素起着决定性作用，血糖水平可能仅为引起听力下降的一启动因子。

综上所述，对于有听力下降家族史的糖尿病患者建议行基因检测，以除外线粒体糖尿病及其它单基因糖尿病。糖尿病早期对听力阈值影响尚不明显，但出现神经传导速度下降的亚临床表现，随着病史时间的延长，可能会造成不同程度的听力下降。应定期监测听力，以做到早期诊断和早期干预。

表5　尿微量白蛋白有无与听力相关性

表6　低血糖发作有无与听力相关性

表7　按病程长短分组的ABR潜伏期变化

1Cullen JR，Cinnamond MJ.Hearing loss in diabetics[J].JLaryngo⁃lOtol，1993，107:179-182.

2Cheng YJ,Gregg EW,Saaddine JB,et al.Three decade change in the prevalence of hearing impairment and its association with diabe⁃tes in the United States.Prev Med.2009,49(5):360-364.

3Bainbridge KE,Hoffman HJ,Cowie CC.Diabetesand hearing impair⁃ment in the United States:audiometric evidence from the National Health and Nutrition Examination Survey,1999 to 2004.Ann Intern Med.2008，149(1):1-10.

4Newkirk JE,Taylor RW,Howell N,etal.Maternally inherited diabe⁃tes and deafness:prevalence in a hospital diabetic population[J].Ac⁃ta Neuropathol,1997,93(4):426-429.

5容培，王桂芝，任连坤，李旭东，王康等，伴线粒体A3243G突变MELAS的脑电图特征，癫痫与神经电生理杂志，2014,23(2): 97-101.

6World Health Orgaization.Diabetes【DB/OL】.Geneva:WHO.http:// www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/[2014-01-12].

7DiegoMA,etal.Hearing lossprevalence in patientswith diabetesmel⁃litus type1.Braz JOtorhinolaryngol.2012，78(3):105-15.

8Sunkum,etal.A clinical study ofaudiologic profile in diabetesmelli⁃tus.Eur Arch otorhinolaryngol,2013,270(3):875-879

9Pudar G,Vl as ki L,Filipovic'D,et al.Correlation of hearing func⁃tion findings in regard to other,subsequent complication of diabetes mellitus type 1[J].Med Pregl,2009,62(11-12):517-521.

10张晓惠，孙晓萍，郭爱萍，杨静丽等，糖尿病患者听性脑干反应及耳蜗电图检测结果分析，听力学及言语疾病杂志，2013,21(4): 365-368.

11Tomisawa H.Diabetic changes in the striavascularis in humans—a study of PAS-stained temporal bone sections[J].Nihon Jibiink ok a GakkaiKaiho,2000,103(11):1227-1237.

A prelim inary audiology study in children w ith early diabetes

LIUWei,ZHANGJie，LIJing,LIUHaihong,WUDi,HAO Jinsheng,YANGYang,ZHANGYamei,LIUShilin,GE Wentong,CHENMin,
Beijing Key Laboratory for Pediatric DiseasesofOtolaryngology,Head and Neck Surgery Beijing Pediatric Research Institute
Beijing Children’sHospital,CapitalMedicalUniversity China,100045
Corresponding author:CHENMinEmail:cmile@sina.com

Objective This is a comprehensive audiology examination on children w ith diabetes aimed to determine if diabetesaffected theirhearings.Methods Data from 40 childrenw ith diabetesseen atBeijing Children’s Hospital from January to May in 2015 were collected,including clinical information and comprehensiveaudiology examination(e.g.ABR,ASSR,DPOAEs,pure tone audiometry and acoustic immittance).M itochondrialgeneswere also tested in a patientw ith fam ily history of hearing loss.Results Of the 40 patients,16 weremale and 24 were female,aged from 0.4 to 17.8 years(median=10 years).The course of diseasewas 2–1642 days(median=30 days).HbA1c levelat the time of audiology testing was 6.2-18.8%.Audiology resultswerew ithin normal lim its in all patients exceptone child w ith reported hearing loss and fam ily history of diabetes,whose genetic tests showed m itochondrial tRNA leu(uur)A3243G mutation in blood(mutation ratio=42.8%)and urine(mutation ratio=83.2%)and was diagnosed w ithm itochondrial diabetes.ABR waveⅤlatency andⅠ-Ⅴinterpeak latency in children w ith normal HbA1C and urine trace albumin were different from those show ing abnormal results(P<0.05).Conclusion Childrenw ith diabetesof less than 5 yearsappear to carry subclinicalhearing change,that is related to blood glycemic controland probably representsearly peripheral organ damage.Genetic testing is important in childrenw ith reported hearing lossand family history of diabetes to identifym itochondrialdiabetes.

diabetes;hearing loss;genemutation

R578.1

A

1672-2922（2015）03-393-05

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.003

刘薇，硕士，主治医师，研究方向：儿童耳鼻咽喉科学

陈敏，Email:cmile@sina.com

2018-9-8)