苯甲胺在药物合成中的应用

2015-11-30王磊肖陆飞周凯

佛山科学技术学院学报（自然科学版） 2015年5期

关键词：甲胺苄基路线图

王磊，肖陆飞，周凯

苯甲胺在药物合成中的应用

王磊，肖陆飞，周凯

（滁州职业技术学院食品与环境工程系，安徽滁州239000）

论述了苯甲胺的合成方法以及其在医药和农药产品合成上的应用。

苯甲胺；药物合成；应用；综述

苯甲胺，又名苄胺，是一种芳香胺化合物，分子式C7H9N，分子量107.15，密度比水小，与水、乙醇、乙醚混溶，溶于丙酮和苯，微溶于氯仿。苯甲胺是一种重要的有机合成中间体，可以和氯代烃、醛、羧酸等化合物反应，可以发生取代氧化、酰化、重氮化、曼尼希等反应，用途非常广泛。苯甲胺广泛用于染料、医药、农药、人造树脂等化学品的制备，还可用于侵蚀抑制剂、二氧化碳吸收剂等。

1 苯甲胺的制备

目前，工业生产苯甲胺的方法主要有苄氯氨解法［1］以及苄氯和乌洛托品加成［2］反应两种方法。这两种方法基本相似，然而氨解法在原料来源、经济效果等方面均优于加成法，且氨解法对温度和压力的要求不高，设备投资少。但此方法合成苄胺的收率不高，需要做进一步的探索和改进。文献报道的制备方法主要有以下几种［3-6］：1）苯甲腈加氢还原法；2）苯甲醛还原氨化法；3）苯甲醛肟还原法；4）叠氮化合物还原法；5）盖布瑞尔合成法；6）苄醇的氨解；7）苯甲酰胺的还原；8）硝基化合物的还原。

2 苯甲胺在医药合成上的应用

2.1 安定药物合成

氟哌啶，又名哒罗哌丁苯、氟哌利多，化学名为1-{1-[3-（4-氟代苯甲酰基）丙基]-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基-2-苯骈咪唑啉酮，分子式C22H22FN3O2，分子量379.44，是20世纪60年代重要的外科麻醉药物。氟哌啶是一种强效安定剂，其安定作用快、剂量小、治疗安全范围大、副作用小，病人用药后，对周围环境淡漠，但保持神智清醒。本品可单独用，亦可和其它镇痛药物配合使用。以苯骈咪唑啉酮中间体为原料，合成路线如图1。

图1 氟哌啶合成路线图

其中苯骈咪唑啉酮［7］是由苯甲胺经加成、环合、催化加氢等4步反应制取的。

五氟利多化学名1-[4，4-双（4-氟苯基）丁基]-4-（4-氯-3-三氟甲苯基）-4-哌啶醇，分子式C28H27ClF5NO，分子量523.96。五氟利多是20世纪70年代初国外试用于临床的非镇静性抗精神病药物［8］，对精神分裂症各型各病均有良好效果，1978年以来，由湖南医药工业研究所进行了研制。该产品具有长效、可口服、使用安全、服用方便、副作用小等优点。合成路线如图2。

图2 五氟利多合成路线图

其中化合物A是由苯甲胺经加成、缩合、水解、置换等6步反应制取的。

2.2 中枢兴奋药物合成

奈拉西坦［9-11］又名尼拉西坦，化学名为（±）-1-苄基-4-氨甲基-2-吡咯烷酮，分子式C12H16N2O，分子量204.27，临床用其富马酸盐，由德国Boehringer Ingelheim公司开发。该药具有拟胆碱作用，能改善老年性、脑血管性痴呆及出血或栓塞后遗症等症状，可做益智药。其合成路线如图3。

图3 奈拉西坦合成路线图

2.3 抗高血压药物合成

奈必洛尔［12］，英文通用名Nebivolol，化学名为α，α′-（亚氨基二亚甲基）-双-[6-氟-3，4-二氢-（2H）-1-苯并吡喃-2-甲醇]，分子式C22H25FNO4，分子量405.43。奈必洛尔是一种具有血管扩张活性的选择性第三代β肾上腺受体阻滞剂，用于轻度至中度高血压患者治疗，亦可用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗。本品由美国Johnson＆amp;Johnson公司研制，意大利Menarim公司获上市许可；1997年5月在德国首次上市，随后1999年5月在英国等30个国家上市。其合成路线如图4。

图4 奈必洛尔合成路线图

2.4 抗病源性微生物药物合成

莫西沙星［13-14］化学名为1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[（4αS，7αS）-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子式C21H24N3O4F，分子量401.43，属于氟喹诺酮类抗菌药物，由德国Bayer公司研发，于1999年9月首次在德国上市，同年在墨西哥上市。用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染，是治疗呼吸道感染较好的药物。刘明亮［14］等以吡啶-2，3-二羧酸为原料脱水后与苯甲胺进行氨解反应，经环合、还原吡啶环及羰基、拆分和氢解脱苄基后与1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐缩合并水解去螯合得到莫西沙星，其分子结构式如图5。

图5莫西沙星分子结构式

图5 莫西沙星分子结构式

德拉沙星［15］英文名delafloxacin，化学名1-（6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-7-（3-羟基-1-氮杂环丁烷）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，分子式C18H12ClF3N4O4，分子量440.76。Delafloxacin由Rib-X公司研发，是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素。本品与其他喹酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，本品入选“R＆amp;D Directions”于2009年3月公布的100种最具开发价值和创造性药物名单，为在研药物。合成路线如图6，其中物质B是由苯甲胺经取代、还原、再取代等3步反应合成的。

图6 德拉沙星合成路线图

2.5 癫痫治疗药物合成

拉科酰胺也称拉考沙胺，英文通用名Lacosamide，商品名Vimpat，分子式C13H18N2O3，分子量250.29，是德国Schwarz BioSciences公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物，2008年9月宣布上市。拉科酰胺是一种白色至淡黄色的固体粉末，几乎不溶于水，微溶于乙腈和乙醇。目前该药主要有片剂和注射剂两种，片剂适用于17岁和17岁以上的癫痫患者的辅助治疗，静脉注射可用于17岁以上的癫痫患者。合成路线［16］如图7，其中R为氨基保护基团，BnNH2为苯甲胺。

图7 拉科酰胺合成路线图

3 苯甲胺在农药合成上的应用

3.1 除草剂的合成

草甘膦（glyphosate）商品名米农达、镇草宁、草甘膦等，化学名N-（膦酸甲基）甘氨酸，简称为PMG。该产品属于内吸灭生性有机磷类除草剂，是目前世界上销售额最大的除草剂农药。1971年美国孟山都公司成功开发本产品并于1974年进行商品生产。该产品对多年生和1年生及2年生乔本科、莎草科和阔叶杂草非常有效，主要用于果园等灭生性除草或农田播种前除草。采用苯甲胺依次与甲醛、磷酸二乙酯、经脱苄基、还原、水解等6步反应后制取草甘膦［17］，其结构式如图8所示。

氟丁酰草胺（beflubutamid）［18］化学名为N-苄基-2-（4-氟-3-三氟甲基苯氧基）丁酰胺，由日本宇部产业公司开发，1986年申请专利。该产品属于胡萝卜素生物合成抑制剂，适用于麦田苗前、苗后早期防除阔叶杂草，如婆婆纳、荠菜、大爪菜等。合成路线如图9。

图8 草甘膦结构式

图9 氟丁酰草胺合成路线图

3.2 杀虫剂合成

棉铃威［19］化学名（Z）N-苄基-N-（甲基（1-甲硫基亚乙基氨基氧羰基）氨基）硫-β-丙氨酸乙酯，通用名称alanycarb，商品名为Orion与Leparas。该产品是日本大塚化学公司开发的新型氨基甲酸酯类杀虫剂，是灭多威的低毒化衍生物，对棉田的蚜虫、棉铃虫具有优良的防治效果，且对哺乳动物的毒性低、药害小。合成路线如图10。

图10 棉铃威合成路线图

吡虫啉（Imidacloprid）［20］又名咪蚜胺，吡虫灵，化学名1-（6-氯-3-吡啶基甲基）-4，5-二氢-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺，由德国拜耳公司和日本特殊农药株式会社共同研究开发，1991年投入市场。该产品是第一个新型、高效、低毒、内吸性强、持效期长、低残留、广谱性烟碱类杀虫剂，能够防治大多数重要的农业害虫，如叶蝉、飞虱等。苯甲胺经以下反应合成出2-氯-5-甲基吡啶，经氯化亚砜氯代后和N-硝基亚氨基咪唑烷反应制备出吡虫啉，其合成路线如图11。

图11 吡虫啉合成路线图

3.3 杀菌抑霉药物合成

苄胺的缩氨基脲为一类活性化合物，过渡金属离子与其所形成的螯合物具有广泛的生物活性，属于高效、低毒、广谱的杀菌抑霉药物。王兴波等［21-22］以苄胺为原料合成了两种苄胺类缩氨基脲配体，合成路线如图12。

图12 苄胺缩氨基脲配体合成路线图

3.4 植物生长调节剂合成

苄基腺嘌呤（6-benzyladenine）［23］又名绿丹，化学名6-（N-苄基）腺嘌呤，属于高效植物细胞分裂素。该产品具有良好的生物活性，可促进植物细胞生长，抑制植物叶绿素的降解，提高氨基酸的含量，延缓叶片衰老等，用于水果、蔬菜保鲜贮存和水稻增产等，不能用于食品添加。合成路线如图13。

图13 苄基腺嘌呤合成路线图

4 结束语

综上所述，苯甲胺在药物合成方面发挥着重要的作用。作为重要的有机合成中间体，苯甲胺的社会需求量会不断增大，应用范围也会逐渐拓宽，进一步研究其生产工艺及应用价值将具有深远的意义。

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Applications of benzylamine in pharmaceutical synthesis

WANG Lei,XIAO Lu-fei,ZHOU Kai

（Department of Food and Environmental Engineering,Chuzhou Vocational and Technical college,Chuzhou,239000,China）