苯妥英钠的合成

李公春，吴长增，郭俊伟，孙 婷，牛亮峰，鞠志宇

（许昌学院化学化工学院，河南许昌461000）

苯妥英钠的合成

李公春，吴长增，郭俊伟，孙 婷，牛亮峰，鞠志宇

（许昌学院化学化工学院，河南许昌461000）

由苯甲醛在维生素B1作催化剂及碱性条件下进行安息香缩合得到安息香，然后在酸性条件下用三氯化铁氧化安息香制取二苯乙二酮，二苯乙二酮与尿素在碱性条件下反应得到苯妥英，再由苯妥英与氢氧化钠反应成盐得到苯妥英钠。

苯妥英钠；二苯乙二酮；安息香；苯甲醛；合成

苯妥英钠（Sodium Phenytoin）化学名为5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐，又名大仑丁钠，是抗癫痫大发作和局限性发作的首选药物，常用于抗癫痫、抗心律失常、抗三叉神经痛、抗轻度高血压[1-3]。苯妥英钠抗癫痫的作用很强，作用谱也很广，不仅抑制全身性癫痫，其对部分性癫痫的效果也很好[4-6]。苯妥英钠的主要合成方法：苯甲醛在维生素B1催化下进行安息香缩合得到安息香，安息香氧化制取二苯乙二酮，二苯乙二酮在碱性条件下与尿素反应得到苯妥英，最后苯妥英与氢氧化钠成盐得到苯妥英钠[7-15]。本实验苯甲醛在维生素B1催化下合成安息香，然后用三氯化铁氧化制取二苯乙二酮，再与与尿素反应得到苯妥英，最后与氢氧化钠成盐生成苯妥英钠。合成苯妥英钠的反应式如下：

图1 合成苯妥英钠的反应式

1 实验部分

1.1 主要仪器和试剂

电子天平（DJ-2002型，福州华志科学技术有限公司）；恒温电热磁力搅拌器（CL-2A型，巩义市予华仪器有限责任公司）；循环式多用真空泵（SHZ-D型，巩义市予华仪器有限责任公司）；傅里叶变换红外光谱仪（FTIR-650型，天津港东科技发展股份有限公司）。苯甲醛，乙醇，维生素B1，尿素，二苯乙二酮，浓硝酸，三氯化铁，冰醋酸，活性炭，盐酸，无水乙醇，氢氧化钠，所有试剂均为分析纯。

1.2 实验步骤

1.2.1 安息香的合成

向25 mL三颈瓶中加入0.8 g维生素B1、2 mL蒸馏水和8 mL 95%乙醇，将此三颈瓶放置于冰水中冷却到0℃。将2 mL冰浴的10%氢氧化钠溶液滴加到三颈瓶中，调节反应液的pH为9左右，加入5 mL苯甲醛，调节使反应液的pH保持在9左右。在三颈瓶上装上回流冷凝装置，加热回流1.5 h。在回流时要随时观察反应液的pH值变化，可以适量加入2 mol·mL-1氢氧化钠溶液使反应液的pH值保持在8～10之间。冷却至室温，放入冰水中冷却，此时会有浅黄色晶体慢慢析出，使其结晶完全。抽滤，用冷蒸馏水洗涤晶体，用95%乙醇重结晶，干燥，得到2.32 g安息香，产率为44.4%。

1.2.2 二苯乙二酮的合成

向50 mL三颈瓶中依次加入9.5 g三氯化铁，冰醋酸11 mL，蒸馏水6 mL。回流5 min后，加入2.5 g安息香并使其回流1 h。回流结束后，冷却至室温，再放入冰水冷却结晶，有黄色晶体慢慢析出，结晶完全时抽滤得到晶体，并用95%乙醇重结晶，干燥后得产品1.63 g，产率为66.0%。

1.2.3 苯妥英钠的合成

在100 mL圆底烧瓶中依此加入2.0 g二苯乙二酮，10 mL 95%乙醇，20 mL蒸馏水，1.0 g尿素，加热后分批加入6 mL 20%的氢氧化钠溶液使其完全溶解，颜色由淡黄色变成棕黄色。然后装上回流装置搅拌加热回流80 min。反应完毕倾入30 mL沸水中，加入活性炭，煮沸10 min，趁热抽滤。滤液放置至40℃左右时用10%的盐酸调至pH为6左右，放置冷却析出晶体，抽滤，晶体用少量水洗，得到苯妥英粗品2.40 g。在100 mL圆底烧瓶中加入苯妥英粗品和10 mL蒸馏水，水浴上温热至45℃左右，搅拌下滴加20%的氢氧化钠溶液至悬浊液完全溶解（此时pH约在11～12之间），放入活性炭继续加热脱色5 min，趁热抽滤，得到的滤液转移到100 mL烧杯中放入冰箱内冷却结晶，抽滤，干燥得到0.81 g苯妥英钠，产率为30.8%。

2 讨论

2.1 产物及中间体红外数据分析

在FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪上对产物及中间体进行红外光谱测试，用KBr压片法对安息香、二苯乙二酮和苯妥英钠进行红外光谱测试。安息香红外吸收峰数据如下：3414.2, 3378.7,2931.3,1678.4,1592.9,1575.6,1449.2, 1388.5,1263.0,1206.7,1091.5,1070.3,975.8, 929.5,856.2,755.2,704.7,696.0,511.0 cm-1，与文献红外光谱图一致[16]。二苯乙二酮红外吸收峰数据如下：3440.4,3317.0,3062.4,1677.0,1660.0, 1593.4,1578.5,1449.9,1324.9,1211.1,1174.0, 997.0,875.8,794.5,718.3,696.0,680.8,642.5 cm-1，与文献红外光谱图一致[17]。苯妥英钠红外吸收峰数据如下：3411.5,3276.7,1691.3,1597.1,1492.6, 1446.4,1386.5,1290.1,1272.8,1199.5,1122.4, 1076.1,792.6,752.1,698.6 cm-1，与文献红外光谱图一致[15]。

2.2 关于合成反应的讨论

2.2.1 安息香缩合反应

在安息香的缩合反应中，维生素B1遇到光和金属离子时会加速它的氧化，所以反应时应使用新鲜的维生素B1。在安息香合成实验中，pH的调节对实验有很大的影响，当反应液pH值保持在8～9的范围内时，维生素B1才能发挥很好的活性，反应也才能更容易地进行。但当反应液pH过高或过低时都会造成安息香产量降低，当其pH超过9时，则反应液的碱性过高，就会导致苯甲醛很可能会产生康尼查罗反应，影响安息香合成的产率。在安息香的合成实验中加药品的顺序应依次是维生素B1、苯甲醛、氢氧化钠溶液，最后加氢氧化钠溶液是为了更容易地控制反应液中pH的变化。传统的安息香合成是苯甲醛在氰化钠催化下完成的，因为氰化钠有剧毒性，容易造成危害，所以进行改进用维生素B1代替氰化钠作为催化剂来进行此缩合反应，反应安全高效，同时条件温和[16]。维生素B1受热时容易分解变质，使用由冰水冷却的氢氧化钠溶液，不然会造成维生素B1在碱性条件下的分解。

2.2.2 氧化反应

在安息香氧化制取二苯乙二酮的这步反应中，用三氯化铁来代替硝酸作氧化剂，能让此氧化反应更加容易进行，并且使产品产率提高。使用硝酸或乙酸和硝酸钠﹑硫酸铜的混合物都会有二氧化氮有毒气体产生，用三氯化铁做氧化剂安全高效。

2.2.3 苯妥英钠合成反应

在苯妥英的合成实验中，应该多次少量加入20%氢氧化钠溶液，温度尽量控制在45℃，以增加苯妥英收率，如果一次性就加入足量的氢氧化钠溶液会有副反应的产生，这时溶液颜色会过深，脱色不完全时得到的产物会显现一些黄色，产物的产率也会降低。

3 结论

在碱性条件下由苯甲醛在维生素B1催化下进行安息香缩合得到安息香，然后在酸性条件下用三氯化铁氧化安息香制取二苯乙二酮，最后在碱性条件下，二苯乙二酮与尿素反应得到苯妥英，再由苯妥英与氢氧化钠反应制成钠盐得到苯妥英钠。

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[17]SDBS Web:http://sdbs.db.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_ frame_top.cgi.

Synthesis of Sodium Phenytoin

LI Gong-chun,WU Chang-zeng,GUO Jun-Wei,SUN Ting,NIU Liang-feng,JU Zhi-yu
(College of Chemistry and Chemical Engineering,Xuchang University,Xuchang,Henan 461000,China)

Benzoin was synthesized by benzaldehyde in alkaline condition under the catalysis of VB1.1, 2-diphenyl ethanedione was prepared through oxidation of benzoin in acid condition using ferric chloride.1, 2-diphenyl ethanedione reacted with urea via intramolecular cyclization reaction to obtain phenytoin.Sodium phenytoin was synthesized through reaction of phenytoin and sodium hydroxide.

sodium phenytoin;1,2-diphenyl ethanedione;benzoin;benzaldehyde;synthesis

1006-4184（2015）8-0023-03

2014-05-17

河南省科技厅基础与前沿项目(142300410104)；河南省高等教育教学改革项目(2014SJGLX319)；河南省教育厅自然科学项目(14A150056)。

李公春（1971-），男，副教授，从事有机化学教学和研究。E-mail：onethree1@163.com。