冷冻消融联合全身静脉化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性评价

董振宇，郭 志，于海鹏，刘 影，张炜浩，杨雪玲

（1.天津医科大学肿瘤医院介入科 天津市肿瘤防治实验室 国家肿瘤临床研究中心，天津 300060；2.天津市蓟县人民医院放射科，天津 301900；3.大连大学附属中山医院介入科，辽宁 大连 116000）

近年来，氩氦冷冻消融作为一种局部微创治疗肿瘤技术，在肺癌的临床治疗中越来越受到重视，其疗效也得到了大家的公认［1－2］。但对于晚期肺癌患者，氩氦冷冻消融属于局部治疗，为进一步提高疗效，常需联合全身综合治疗 （包括放疗、化疗和生物治疗等）。目前氩氦冷冻消融联合静脉化疗治疗晚期非小细胞肺癌 （non small cell lung cancer，NSCLC）是国内外的研究热点之一，也取得了较为满意的效果［3－4］。本研究回顾性分析89例放化疗后病情进展的晚期NSCLC，分别行单纯全身静脉化疗、单纯氩氦冷冻及2种方法联合应用治疗的患者的病例资料，探讨氩氦冷冻消融联合化疗治疗晚期NSCLC近期疗效、安全性和对远期生存的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2011年12月—2013年12月在天津医科大学附属肿瘤医院介入科住院治疗的89例Ⅲb和Ⅳ期NSCLC患者的病例资料，诊断标准依据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）NSCLC指南 （2014version2）、2011年版原发性肺癌诊疗规范［5］，治疗方法的选择根据既往治疗经历和其自身意愿并结合诊疗规范、指南的要求。男性56例，女性33例，年龄39～82岁，中位年龄60岁。其中26例行单纯全身静脉化疗 （单纯化疗组），30例行单纯氩氦冷冻治疗 （单纯冷冻组），33例行氩氦冷冻消融联合全身静脉化疗治疗（联合治疗组）。病例筛选标准：均经病理确诊为NSCLC患者；均为放化疗结束后没有控制病情的患者，最近3个月内未进行放疗，2个月内未进行化疗；肿瘤分期为Ⅲb或Ⅳ期的晚期患者，无法行开放性手术切除治疗；术前肝肾、血液学指标及心肺功能检测无明显异常，无手术禁忌证；预期生存时间大于3个月；Karnofsky评分≥70分；术前、术后均行增强CT检查；表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变淋巴瘤激酶 （ALK）重排阴性，或阳性但未服用靶向药物者；所有患者治疗前均签署知情同意书。

1.2 仪器与设备 美国Endocare公司生产的氩氦超导手术系统（Endocare Cryocare Surgical System，氩氦刀）；东芝Activion16层多排螺旋CT。

1.3 治疗方法 ① 氩氦冷冻治疗方案：所有患者术前常规检查血常规、凝血酶原时间、心肝肾功能、心电图和胸部CT平扫加增强扫描，患者根据治疗需要取仰卧、俯卧或侧卧位，在螺旋CT定位下根据肿瘤体积大小、部位确定氩氦刀数量，设计好进针方向和角度，并在皮肤做好标记。设计原则应是冷冻所形成的冰球最大限度的包容瘤体组织，冷冻范围应大于肿瘤边缘1cm以上，减瘤手术范围也应在80%以上。穿刺前舌下含服可待因2片。常规消毒、铺巾，用2%利多卡因局部麻醉，根据CT所示确定进针方向、角度和深度，将冷冻探针刺入肿瘤靶点，然后启动超低温冷冻系统，将温度迅速降至－150℃～－130℃，共持续15min，进行CT扫描，根据冰球覆盖病灶大小情况，待氦气复温至15℃左右，调整刀的角度及深度。再次重复上次循环，待肿瘤完全被冰球覆盖，复温至15℃左右时拔出氩氦刀，穿刺部位消毒、加压包扎。复查有无血气胸、出血等并发症发生并及时对症处理。术中监测血压、脉搏和心电图，密切观察患者一般情况。②化疗方案：包括GP（吉西他滨1000mg·m－2第1和8天，顺铂75mg·m－2第1天）、NP（长春瑞滨25mg·m－2第1和8天，顺铂 75mg· m－2第 1 天）、TP （紫 杉 醇175mg·m－2第1天，顺铂75mg·m－2第1天）等一线化疗方案及DP（顺铂75mg·m－2第1天，多 西 紫 杉 醇 75mg·m－2第1天）、PC （顺 铂75mg·m－2第1天，培美曲塞500mg·m－2第1天）等二线化疗方案。有并发症或无法耐受顺铂患者的化疗方案为紫杉醇200mg·m－2第1天，卡铂血药浓度时间曲线下面积 （AUC）6第1天。2周期后评价疗效。③氩氦冷冻治疗联合全身化疗：联合治疗组于冷冻消融术后3～5d进行，每3周为1个周期，2周期后评价疗效。

1.4 观察指标 ①3组患者治疗中及治疗后均予以常规对症支持治疗，观察患者冷冻消融和化疗的相关不良反应及并发症。②生活质量观察：生活质量评价采用由美国芝加哥Rush－Pesbrylerian－St医学研究中心研制的 FACT－G量表 （Functional Assessment of Cancer Therapy－General），该表分为5部分，分别为身体状况、社交及家庭状况、与医师关系、情绪、功能状况共28项，每项另有单独计分。由患者分别于治疗前及治疗2个月后自行填写，分别计算每位患者的生活质量总评分并进行组间比较。③肿瘤反应评价：根据mRECIST1.1标准评价肿瘤反应，所有患者术前、术后每1～2个月均行胸部增强CT，进行目标病灶的评估。完全缓解 （complete response，CR）为所有目标病灶动脉增强显影全部消失；部分缓解 （partial response，PR）为目标病灶动脉增强长径总和缩小≥30%；病变进展 （progressive disease，PD）为基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；病变稳定 （stable disease，SD）为基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。肿瘤客观反应率 （objective response，OR）包括CR和PR。④远期疗效观察：采用无进展生存时间（PFS）和中位生存时间 （生存时间以患者开始治疗日期至死亡或失访日期，或随访终止日期计算）。

1.5 随访方法 采用回顾原始病案和电话随访相结合的方式，中位随访期17个月，随访截止日期为2014年9月24日，随访率100%。

1.6 统计学分析 应用SPSS 17.0统计学软件进行统计学处理。3组患者间性别、肿瘤部位、病理类型、肿瘤分期和客观有效率等计数资料比较采用χ2检验；3组患者年龄、肿瘤直径、治疗前后生活质量差值等计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析，患者术前和术后生活质量评价采用配对t检验。无进展生存期和中位生存期分析采用Kaplan－Meier法，采用Log－rank检验判定生存率差异。

2 结 果

2.1 各组患者临床病理特征 单纯化疗组、单纯冷冻组和联合治疗组患者性别、年龄、肿瘤类型、分期、病理类型和肿瘤大小等方面的分布基本均一，组间比较差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 各组患者临床病理学特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of patients in various groups

2.2 不良反应及并发症 单纯化疗组患者不良反应主要为Ⅰ－Ⅱ级骨髓抑制 （15／26）、Ⅰ－Ⅱ级恶心呕吐 （20／26）、发热 （3／26）和Ⅰ－Ⅱ级肝肾功能异常 （7／26）；单纯冷冻组患者主要不良反应为咳嗽和咯血 （10／30）、气胸 （8／30）胸腔积液 （4／30）；联合治疗组患者不良反应主要为咳嗽和咯血（12／33）、气胸 （8／33）、胸腔积液 （5／33）、Ⅰ－Ⅱ级骨髓抑制 （14／33）、Ⅰ－Ⅱ级恶心呕吐 （15／33）、发热 （13／33）及Ⅰ－Ⅱ级肝肾功能异常 （5／33）。全部患者均未出现肝肾功能衰竭、严重骨髓抑制、大量血气胸等严重并发症，上述症状对症处理后均在1周内明显缓解，围手术期内无死亡患者。与单纯化疗组比较，联合治疗组患者骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能异常发生率、咳嗽咯血、气胸和胸腔积液的发生率差异均无统计学意义 （P＞0.05）。与单纯化疗组比较，联合治疗组和单纯冷冻组患者发热发生率差异均有统计学意义 （P＜0.05）。见表2。

表2 各组患者不良反应及并发症发生率Tab.2 Incidence rates of adverse reactions and complications of patients in various groups ［n（η／%）］

2.3 各组患者生活质量改善情况 单纯化疗组患者治疗前生活质量总评分为66.74±12.94，治疗后为68.18±11.43，治疗前后比较差异无统计学意义 （P＞0.05）；单纯冷冻组患者治疗前生活质量总评分为67.18±13.56，治疗后为73.23±10.01，治疗前后比较差异有统计学意义 （P＜0.05）；联合治疗组患者治疗前生活质量总评分为66.89±14.16，治疗后为74.87±12.13，治疗前后比较差异有统计学意义 （P＜0.05）。将3组患者生活质量改善情况 （术后与术前生活质量评分的差值）进行方差分析，结果显示：3组患者生活质量改善比较差异有统计学意义 （F＝3.52，P＜0.05），而后进行两两比较，联合治疗组患者生存质量改善明显优于单纯化疗组 （P＜0.01），但与单纯冷冻组比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。

2.4 各组患者肿瘤客观反应率 89例患者治疗后2个月评价肿瘤客观反应。参照mRECIST1.1肿瘤反应评价标准，3组患者肿瘤客观反应率分别为：联合治疗组63.64%，单纯冷冻组53.33%，单纯化疗组26.92%。与单纯化疗组比较，联合治疗组和单纯冷冻组比较肿瘤客观反应率差异有统计学意义 （P＜0.05或P＜0.01）；联合治疗组与单纯冷冻组比较肿瘤客观反应率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 各组患者肿瘤反应评估Tab.3 Assessment on tumor responses of patients in various groups ［n（η／%）］

2.5 各组患者生存分析 3组患者PFS分别为：联合治疗组11.1个月 （95%CI：8.3～13.9），单纯冷冻组6.9个月 （95%CI：6.0～7.9），单纯化疗组6.1个月 （95%CI：5.5～6.8），3组患者PFS曲线见图1。经Log－rank检验，联合治疗组与单纯化疗组比较差异有统计学意义 （P＜0.01），与单纯冷冻组比较差异也有统计学意义 （P＜0.05）；单纯冷冻组与单纯化疗组比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。

图1 各组患者PFS曲线Fig.1 PFS curves of patients in various groups

单纯化疗组患者中位生存期为10个月 （95%CI：8.916～11.084），单纯冷冻组患者中位生存期为13个月 （95%CI：10.975～15.025），联合治疗组患者中位生存期为16个月 （95%CI：11.755～20.245），联合组与单纯化疗组和单纯冷冻组比较差异均有统计学意义 （P＜0.05）。见图2。

3 讨 论

图2 各组患者生存曲线Fig.2 Survival curves of patients in various groups

NSCLC是最常见的肺癌类型，约占全部病例的80%～85%［6］。而且约70%以上患者在发现时已经局部进展或远处转移，失去了手术治疗机会［7］。放化疗是晚期NSCLC患者的主要治疗手段。但多数晚期患者局部肿瘤负荷大，严重影响肺癌放化疗效果，5年生存率低于20%［8］。氩氦刀冷冻消融治疗作为一种微创治疗手段，在肺癌的治疗领域的应用价值正逐渐引起临床重视［2］。目前，冷冻消融治疗已成为前列腺癌的首选治疗手段，并在肺癌、肾癌和结直肠肝转移瘤等实体肿瘤治疗领域应用越来越广［9－11］。但单纯的冷冻消融治疗仅有减瘤效果，因受肿瘤形态影响冷冻不能完全适形，且受到肿瘤与大血管、心脏、纵隔浸润等瘤周组织器官的影响，无法全部消灭肿瘤细胞。因此，氩氦冷冻治疗与放疗、化疗等其他治疗手段联合是目前临床上治疗 NSCLC的研究热点之一［4，12］。

本研究中冷冻消融治疗肺癌并发症较少，多为穿刺点周围的疼痛和不适感、咳嗽咯血、气胸和胸腔积液等，一般为自限性，可耐受。而全身静脉化疗的并发症多为骨髓抑制、术后恶心呕吐消化道反应及肝肾功能损伤等。上述所有不良反应及并发症经对症支持治疗后均在1周内缓解，全部患者均未出现肝肾功能衰竭、严重骨髓抑制和大量血气胸等严重并发症。与单纯化疗组比较，联合治疗组患者在骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损伤方面差异无统计学意义 （P＞0.05），与李丁楠等［13］报道相似，提示氩氦冷冻联合化疗并未加重化疗相关不良反应；与单纯冷冻组比较，联合治疗组患者咳嗽咯血、气胸和胸腔积液发生率差异无统计学意义（P＞0.05），且经胸腔引流及止血等对症治疗短期缓解，并发症易耐受［14］；与单纯化疗组比较，联合治疗组和单纯冷冻组患者发热症状发生率差异均有统计学意义 （P＜0.05），本文作者考虑为冷冻后肿瘤大部分坏死，调动机体免疫系统吸收坏死物质所致。有文献［15］报道：冷冻消融能刺激机体免疫反应，激活全身抗肿瘤免疫机制发挥抗癌作用。

改善恶性肿瘤患者的生活质量与延长其生存期同等重要，这一观点已逐渐成为大多数人的共识。本研究以FACT－G量表比较了3组患者治疗前与治疗2个月后生活质量总评分变化情况，结果显示：除单纯化疗组外，其他2组患者生活质量均较治疗前提高。钱建新等［16］报道：冷冻治疗后患者生活质量总评分较术前升高10.4%，与本研究相似。本文作者对3组患者进行组间比较发现：联合治疗组患者生存质量改善明显优于单纯化疗组，但并不优于单纯冷冻治疗组。这可能与冷冻后降低了肿瘤负荷，改善了肿瘤相关局部症状，并在一定程度上增强患者免疫力有关。

氩氦冷冻消融联合全身经脉化疗的优势：冷冻消融最大限度地降低了肿瘤负荷，之后再通过全身化疗杀死周围的亚临床病灶、转移灶和微转移灶。有报道［17］指出：冷冻治疗后给予小剂量化疗可以进一步有效杀伤冷冻周边区未坏死的肿瘤细胞。本研究观察到：联合治疗组患者肿瘤客观反应率明显高于单纯化疗组，但并不优于单纯冷冻治疗组；单纯冷冻治疗组患者肿瘤客观反应率亦明显高于单纯化疗组，说明最大限度地降低肿瘤负荷，近期内可获得较好的肿瘤客观反应率。本研究结果与李丁楠等［13］和钱建新等［16］报道相符。

本研究同时随访3组患者远期生存，结果显示：联合治疗组患者中位无进展生存时间为11.1个月，明显优于单纯化疗组的6.1个月和单纯冷冻组的6.9个月，单纯冷冻消融组与单纯化疗组比较差异无统计学意义；联合治疗组患者的中位生存时间为16个月，也明显优于单纯化疗组的10个月和单纯冷冻组的13个月。本研究提示：冷冻消融联合化疗与其他2组相比，明显延长了患者的无进展生存时间和总生存时间，虽然联合组在近期肿瘤客观反应率上并不优于单纯冷冻组，但在远期无进展生存时间和总生存时间上优势明显。单纯冷冻治疗组患者虽然近期肿瘤客观反应率优于单纯化疗组，但在远期无进展生存时间和总生存时间上并没有优势。本研究为单中心研究，样本含量较少，尚有待进一步扩大样本量和延长随访时间进行更深一步的研究。

综上所述，氩氦冷冻消融治疗联合全身静脉化疗治疗放化疗失败的中晚期NSCLC，可显著提高患者肿瘤客观反应率，延长患者生存时间，提高患者生活质量，明显优于单纯冷冻消融和单纯静脉化疗，同时耐受性好，严重不良反应和并发症少，可作为晚期NSCLC综合治疗的一种重要选择方法。

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