超临界二氧化碳辅助制备PEG-PLLA超细粉体

刘志 陆平（大连大学工程学院，辽宁 大连 116622）

随着医药技术和材料科学的发展，如何控制药物在体内的扩散速度成为了专家学者们的研究热点，越来越多的药物缓释材料也陆续被研究改性，并应用于临床治疗[1-3]。其中，PEGPLLA作为一种一类应用广泛的可生物降解和生物相容性良好的高聚物材料，也被人们大量的研究[4-6]。

使用传统方法制备的这种三嵌段共聚物存在着一些问题，例如产品中不可避免的存在溶剂及助剂残留、有机溶剂对人体有害、造成环境污染及后处理带来的生产成本的增加、粒径分布不均匀导致使用效果不好等缺点。在这种情况下，开发一种新的条件温和、无有机溶剂残留、造粒效果更好的缓释制剂技术已经刻不容缓。超临界抗溶剂法(supercritical anti-solvent，SAS)具有条件温和，有利于热敏性药物的微细化，质量传递性优良，有利于生产粒径均匀且分布窄的超细药物微粒等优点。如果能将这种新型方法用于载药微球的制备，可避免传统方法制备的产品粒径不均匀、分布宽、溶剂残留量大、原料易变性等缺点。从而使得所得产品更加符合绿色环保的理念，而且实际使用效果也会更好[7-8]。本文采用超临界流体技术辅助制备PEG-PLLA 超细载药粉体，通过实验研究，探索最佳的制备条件，并对其影响因素进行了分析研究。

1 超级细粉简介

1.1 超细粉体定义

对于超细粉体的粒度界限，目前尚无完全一致的说法。各国、各行业由于超细粉体的用途、制备方法和技术水平的差别，对超细粉体的粒度有不同的划分，例如日本将超细粉体的粒度定为0.1μm以下。最近国外有些学者将100μm-1μm的粒级划分为超细粉体，并根据所用设备不同，分为一级至三级超细粉体。对于矿物加工来说，我国学者通常将粒径小于10μm的粉体物料称为“超细粉体”。

1.2 超细粉体的应用

超细粉体不仅本身是一种功能材料，而且为新的功能材料的复合与开发展现了广阔的应用前景。超细粉体由于粒度细、分布窄、质量均匀，因而具有比表面积大、表面活性高、化学反应速度快、溶解速度快、烧结体强度大以及独特的电性、磁性、光学性等，因而广泛应用于化工、轻工行业、电子工业、医药、农药行业等各领域。

2 超临界CO2技术

2.1 超临界CO2抗溶剂技术

超临界CO2(ScCO2)结晶技术是正在研究的一种新技术。它是指在超临界状态下，改变操作条件，导致过饱和度的产生，达到高的过饱和速率，使固体溶质从超临界溶液中结晶出来。根据ScCO2与溶质之间的溶解度不同，ScCO2结晶技术可分为超临界抗溶剂技术(Supercritical Antisolvent，SAS)和超临界快速膨胀技术(Rapid Expansion of Supercritical Solution，RESS)[9]。

2.2 SAS技术原理及优势

2.2.1 SAS技术原理

SAS 的基本原理是当溶质不溶于ScCO2时，选择一种对溶质和ScCO2都有较好溶解性的有机溶剂作为共溶剂溶解溶质，当作为抗溶剂的ScCO2与该溶液充分接触时，ScCO2迅速扩散到溶液中，溶液体积膨胀，密度下降，共溶剂对溶质的溶解能力下降，溶液过饱和而结晶析出溶质微粒。超临界流体抗溶剂过程可以是连续操作，也可以是间歇操作。SAS过程中，不同的过程方法、压力、温度、溶质浓度均是影响粒子形态的重要参数。

2.2.2 SAS技术研究情况

SAS 技术是最近发展起来的一门新兴技术，在颗粒和微球制备方面的应用正处于研究开发阶段。目前，SAS技术主要应用于生物工程、医药等领域。

（1）SAS技术在生物工程领域的应用

在超导体母体、抗生素、催化剂母体等应用领域，已经广泛开展了SAS过程的技术应用研究[10]。已有报导用SAS过程制备具有生物活性的超细蛋白质粉末(粒径小于5μm)的实验研究结果[11]，并于2000年申请了用SAS过程制备胰岛素超细颗粒的专利，使其跨入实用化阶段。

（2）SAS技术在医药领域的应用

药物超细化处理后，可以大大加快被吸收的速率，提高疗效，减少剂量[12]。目前，国外的西药粉剂大都经过超细化处理，如维生素C、硫糖铝等在制成片剂之前要加工成粒径小于5μm的微粒。

（3）SAS技术在控制释放药物传递系统中的应用

随着现代医学的高度发展，高分子材料作为药物控制释放的载体是最热门的研究方向之一[13-14]。Magnan等采用GAS方法成功地对卵磷脂进行了超细化，制备出了球形但部分团聚的尺寸为1μm-40μm 的非晶型卵磷脂微粒。Bliech 等采用连续式SAS技术，制备得到直径为1-10μm的PLLA微球。Randolph及Foster等也应用SAS技术制备用作药物控制释放胶囊的生物降解聚合物(PCA)超细粉体。

3 实验研究

3.1 实验材料及实验仪器

3.1.1 实验材料

表3.1 实验材料

3.1.2 实验仪器

表3.2 实验仪器

3.2 实验装置及工艺流程

超临界抗溶剂过程（SAS）的实验装置流程如图1所示。该装置主要包括四个系统：（1）CO2供应系统，由二氧化碳气瓶，高压柱塞式计量泵(杭州之江科学仪器厂)及一套冷冻系统组成，泵头由循环水冷却以免CO2汽化。（2）进液系统：由试剂瓶，过滤沉子，平流泵以及特制雾化喷嘴（内孔直径100μm）等组成。（3）高压沉析系统，主要由沉析器，高压反应釜等组成，其中反应釜容积为500mL，设计压力为50MPa，设计温度为250℃。沉析器底部附有一块五层金属烧结网，该烧结网精度为20μm（只允许超临界流体通过，固体不能通过），实验时将高压反应釜置于水浴中加热，釜内温度由插在其内部的pt100热电偶测得，并通过一数显温度控制器控制反应釜内具体温度，温度可精确至0.1℃。（4）卸压系统，主要由微调阀，汽-液分离器，质量流量计等部分组成。微粒制备原理如图2所示。

3.2.1 实验步骤

称取0.5g聚合物初级产品，置于100ml试剂瓶中，先加入一定量的二氯甲烷将其溶解，再加入一定量的丙酮作为夹带剂，从而配成一定浓度的有机溶液，将溶液塞盖密封以备实验所用。反应釜先通入一定量二氧化碳再用水浴将高压反应釜加热到一定温度，打开气瓶，二氧化碳经制冷系统液化，由柱塞泵加压注入高压反应釜，达到预定压力后继续通入二氧化碳，调节柱塞泵的速度，并开启放气阀以一定速率放气，使其能保持一定的压力和流速，待反应釜内温度和压力都达到预定值后，打开平流泵和针型阀，使溶液以一定的速度经喷嘴注入析出器，待溶液全部喷完后，继续通入二氧化碳，吹扫残余有机溶剂，关闭柱塞泵和水浴加热源并缓慢卸压，收集反应釜接收器里的微粒。

图1 SAS过程装置图

图2 SAS 过程制备微粒原理示意图

表1 试验条件和结果

3.2.2 实验结果分析

选取微球样品由QUANTA-450(FEI，America)扫描电镜(SEM)检测形貌；用BT-9300H 激光粒度仪检测粒径及分布，实验前用无水乙醇分散待测药品。

4 实验结果讨论

4.1 实验结果

SAS 法制备PLLA-PEG-PLLA 微粒的实验条件如表1 考察了压力(P)，温度(T)，PLLA溶液浓度(C)三个因素的影响。

当压力(P=12MPa)，温度(T=35℃)，PLLA 溶液浓度(C=10mg/ml)，制备的微粒粒径效果最佳。

5 结语

本文利用实验室自行设计的超临界二氧化碳抗溶剂（SAS）装置制备了PED-PLLA 共聚物的超细微粒。重点考察了聚合物溶液浓度，操作压力和温度等影响因素对微粒粒径大小及形貌的影响，确定了最佳工艺条件，并采用SEM 和激光粒度仪对产物的形貌和粒径分布进行了考察。得出如下结论：在温度35℃，压力12MPa，PLLA溶液浓度10mg/mL时，得到最佳的粒径和粒径分布。

[1]李文秀.超临界反溶剂过程制备药物超细微粒[D].大连：大连理工大学，2006.

[2]欧阳平，杨畅，康云清等.ScCO2抗溶剂法制备紫杉醇缓释微球[J].化工新型材料，2009，37(7)：25-27.