2,2-二氟乙胺的合成研究进展

刘华平

（巨化集团技术中心，国家氟材料工程技术研究中心，浙江衢州324004）

2,2-二氟乙胺的合成研究进展

刘华平

（巨化集团技术中心，国家氟材料工程技术研究中心，浙江衢州324004）

2,2-二氟乙胺是农药、医药等的关键原料和中间体。本文总结并评述了2,2-二氟乙胺的合成方法。重点介绍了以2,2-二氟-1-氯代乙烷、二氟乙腈和1,1-二氟-2-硝基乙烷和二氟乙醇为原料的合成方法。

2,2-二氟乙胺；合成；进展

2,2-二氟乙胺（CAS：430-67-1），英文名2,2-difluoroethylamine，分子式C2H5F2N，结构式CHF2CH2NH2，分子量81．06,沸点67．5℃～68．5℃；密度1．15 g/cm3。2,2-二氟乙胺中NH2基团较活泼，使其可较容易地合成其它化学品，可作为活性成分特别是在农业化学活性成分制备中一种重要的中间体，具有极大的性能优势和使用潜力。

目前，有关2,2-二氟乙胺的合成方法很多，国内外已经取得一些进展，主要见诸于专利。本文根据其合成工艺，将各种合成方法作一总结。

1 2,2-二氟乙胺的合成方法

1.1 以1-溴-2,2-二氟乙烷为原料

Swarts[1]使用1-溴-2,2-二氟乙烷并将其在具有2 mol醋酸铵的试管中于125℃～145℃加热3 d，反应物完全转化为二氟乙胺和四氟乙胺的化合物。两种产物通过分流法或通过将它们转化为盐酸盐或草酸盐分离。这种合成方法的缺点是反应时间较长，不能选择性地合成2,2-二氟乙胺。

1.2 紫外线照射乙胺和氟氧基三氟甲烷合成法

Kollonitsch[2]也描述了2,2-二氟乙胺的合成方法，即在紫外线照射下乙胺和氟氧基三氟甲烷在氢氟酸中反应合成2,2-二氟乙胺。这种合成方法不能得到较纯的2,2-二氟乙胺。

1.3 以2,2-二氟乙酰胺为原料合成法

Donetti[3]等描述了以2,2-二氟乙酰胺为原料，合成2,2-二氟乙胺盐酸盐。用乙硼烷的四氢呋喃（THF）溶液处理得到产品。产品的收率只有48%。这种合成方法使用昂贵且有害的原料乙硼烷，产品后处理较难，产品收率较低。

1.4 以酰胺三氟化硼乙醚络合物为原料

Kluger[4]等人描述了以酰胺三氟化硼乙醚络合物为原料合成2,2-二氟乙胺，产率为60%。本方法使用的原料价格高昂且不易得，副产物进行无公害处理较为困难，工业化难度较大。

1.5 利用2,2-二氟-1-氯乙烷为原料

1．5．128%浓度的氨水、高压釜反应法

Dickey[5]等也描述了一种合成2,2-二氟乙胺的方法。以2,2-二氟-1-氯乙烷和28%氨的水溶液为原料，在摇摆式的高压釜中反应。反应温度135℃～140℃，反应时间31 h。过滤反应混合物，蒸馏分离出胺。用氢氧化钠干燥，蒸馏，得到产品。产品收率为65%。

这种制备方法反应时间较长，收率较低。同时在高温下反应混合物会腐蚀反应釜。降低了反应釜的使用寿命。

1．5．2氨气取代法

反应方程式为

（1）美国专利[6]报道了一种不使用溶剂，在压力稳定的密闭容器中于10～180 bar（1 bar=1× 105Pa）的压力范围内混合2,2-二氟-1-氯乙烷和气态、液态或超临界氨，在80℃～200℃的反应温度范围内使该反应混合物反应合成2,2-二氟乙胺。中国专利[7]报道了类似工艺，在没有溶剂存在时，2,2-二氟-1-氯乙烷和氨（NH3）在催化剂存在下进行选择性反应，反应结束后，减压分离出2,2-二氟乙胺，收率58%。

本方法没有使用溶剂，减少了对反应釜的腐蚀，反应可以连续或分批进行，收率大于59%。但是本方法产品收率较低，不适用于工业化规模生产。

（2）中国专利[8]利用2,2-二氟-1-氯代乙烷和氨气为原料，催化剂催化，在最大含水量为15%的溶剂中反应合成2,2-二氟乙胺。美国专利[9-10]报道了类似工艺，在压力稳定的密闭实验容器（例如在高压釜中进行，催化剂优选溴化钾、碘化钠、碘化钾、四丁基溴化铵、四苯基溴化膦等），催化剂的浓度（基于2,2-二氟-1-氯代乙烷），优选0．05 wt%～5 wt%；溶剂优选正丁醇、酰胺类（例如N-甲基吡咯烷或1,3-二甲基-2-咪唑二酮）、醚类（例如三乙二醇二甲醚）、二甲基亚砜或四亚甲基亚砜或者它们的混合物；溶剂的用量为2～40倍量；反应原料2,2-二氟-1-氯代乙烷和氨的摩尔比优选1:3～1:12；反应温度优选80℃～160℃；反应时间范围为0．5～10 h。在这些工艺条件下合成2,2-二氟乙胺，收率大于80%，

本方法使用了可加快与氨反应的催化剂，使用最大含水量为15%体积的溶剂，反应混合物对设备的腐蚀性也较小，收率较高。但是在高温下使用氨是有问题的，需要特别的耐压装置，这在安全技术上要求高并且昂贵。

美国专利[11]、中国专利[12]描述了一种利用2,2-二氟-1-氯代乙烷和丙-2-乙烯基甲胺合成2,2-二氟乙胺。

（1）合成中间产品

反应在高压釜中进行，使用溶剂，溶剂优选甲苯、二甲基乙酰胺，四亚甲基砜、甲基吡咯烷酮。溶剂体积（基于2,2-二氟-1-氯代乙烷的体积）优选2～20倍；反应原料2,2-二氟-1-氯代乙烷和丙-2-乙烯基甲胺的摩尔比为4:1～0．5:1（摩尔比）；催化剂优选碘化钠或碘化钾，加入量（基于2,2-二氟-1-氯代乙烷的量）优选0．5 wt%～3 wt%。反应产生酸，选用辅助物加速反应，辅助物优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠等物质，加入量（基于丙-2-乙烯基-甲胺）为0．7～1．3倍（摩尔比）。反应温度优选90℃～140℃；反应时间0．5～20 h。反应结束，经过滤蒸馏或者加水稀释分层，蒸馏有机相，得到中间产品。收率大于85%。

（2）合成2,2-二氟乙胺

本步合成去除中间体上的烯丙基，使用催化剂，催化剂优选金属钯/碳；使用溶剂，溶剂优选水、乙醇、丁醇等；反应温度80℃～90℃。产品收率可以达到70%。

本方法采用丙-2-烯-1-胺为原料，减少了对设备的腐蚀，产率较高，反应时间较短，产品纯度较高，不需要大规模地处理直接的反应产物。但工序复杂，副反应较多。反应在釜式反应器中进行，不易实施工业化连续生产。

1.6 二氟乙腈氢化酸化合成法

中国专利[13]、美国专利[14-15]报道了一种利用二氟乙腈合成2，2-二氟乙胺的工艺。

另一项实验发现糖尿病模型小鼠的下丘脑腹正中核（ventromedial hypothalamus，VMH）中葡萄糖转运蛋白-2（glucose transporter-2，GLUT2）mRNA 的表达同BDNF同步下降，而且葡萄糖利用的减少则可导致VMH中BDNF mRNA表达的下降[12]。以上实验说明，BDNF通过中枢代谢途径及外周胰岛血糖素代谢途径来调节糖代谢，血糖水平的波动也反向对BDNF的表达有影响。

具体的合成路线为：

1.6.1 合成N-（2，2-二氟乙基）酰胺

这步合成需要利用有机酸、酰氯、酸酐或者其混合物将二氟乙腈转化为N-（2，2-二氟乙基）酰胺。优选CH3COOH、CH3COCl或乙酸酐或其混合物；催化剂优选PtO2、Pd（OH）2、雷尼镍和林德拉催化剂。催化剂的浓度（基于所用的二氟乙腈）优选0．1wt%～2 wt%。氢化温度优选0℃～40℃，氢化反应的时间优选0．5～24 h。使用溶剂，溶剂优选甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或其混合物。反应结束，过滤蒸馏去除原料及催化剂，得到N-（2,2-二氟乙基）酰胺。

1.6.2 酸化N-（2,2-二氟乙基）酰胺合成2,2-二氟乙胺

使用的酸优选磷酸，硫酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸氢钾、CF3COOH、CF3SO3H、CH3COOH和对甲苯磺酸；反应温度优选0℃～100℃。

本方法使用的原料二氟乙腈低价易得，反应的选择性和收率较高。产品收率可达到90%。但是催化剂较为昂贵，不能回收利用，增加了成本；工艺采用酸化处理，三废量较大，后续处理困难。

1.7 催化氢化1,1-二氟-2-硝基乙烷合成法

美国专利[16]、世界专利[17]和中国专利[18]公布了将1,1-二氟-2-硝基乙烷催化氢化合成2,2-二氟乙胺的方法。反应工艺：

反应原理为在无机酸或有机酸存在下，加入催化剂，催化剂包含一种或多种铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯和铂的金属。催化剂以负载的形式存在。载体优选无机载体（例如碳或活性炭、氧化铝、氧化硅、二氧化硅、二氧化锆或二氧化钛。催化剂量（基于1,1-二氟-2-硝基乙烷）优选0．1 wt%～25 wt%；溶剂优选氯代烃类或醇类；溶剂用量（基于1,1-二氟-2-硝基乙烷）为2～30倍用量；用外加至反应器中的氢气或在本反应器中原位产生的氢气进行催化。反应温度优选0℃～40℃；反应时间为0．5～24 h。反应结束，蒸馏得到产品。

本方法产品纯度较高，一般不需后续的复杂纯化，反应简单且廉价。产率可以达到90%以上。但是催化剂回收利用困难，氢化反应需要高温高压，对设备参数要求较高。

1.8 二氟乙醇固定床反应器合成法

中国专利[19]王忠平等人报道在氢气气氛中，将2,2-二氟乙醇和液氨的混合物通入管式固定床反应器进行反应，合成2，2二氟乙胺的工艺条件为：2,2-二氟乙醇和液氨的摩尔比优选为1:1～1:8；2,2-二氟乙醇的液相空速优选0．4～0．8 h-1; 2,2-二氟乙醇停留时间优选37～45 s;反应温度优选170℃～180℃；压力优选0．5～0．8 MPa；催化剂采用包括如下重量百分比的组分：Cu（4．8%～5．3%）、Co（16%～19%）、Ru（0．3%～0．5%）、Pd（0．05%～0．1%）、Mg（1．2%～1．4%）、Cr（0．4%～0．5%）、氧化铝载体（余量）。合成收率大于80%。

本方法使用固定床反应器，克服了釜式反应釜的缺陷，反应条件温和、安全，反应转化率和收率都比较高，少有副产，容易实现连续化生产，催化剂能长时间使用并且能够再生，但是催化剂必须为负载形式存在，制备复杂。

2 结论与展望

虽然已报道的2,2二氟乙胺合成方法很多，但综合成本、环保、安全、节能等因素，真正有工业化价值的并不多，笔者认为方法1．5．2（2）、1．5．3、1．6、1．7、1．8的工业化价值较大，值得进一步研究。从所需的含氟原料来看，主要是2,2-二氟-1-氯乙烷、1,1-二氟-2-硝基乙烷、二氟乙腈和2,2-二氟乙醇四种。其他的反应原料主要为氨和丙-2-乙烯基甲胺。方法1．5．2（2）反应时间较短，副反应较少，减少了后续处理的困难；方法1．5．3采用丙-2-烯-1-胺为原料，减少了对设备的腐蚀。方法1．6使用的原料二氟乙腈低价易得，具有较强的原料成本优势。方法1．7利用1,1-二氟-2-硝基乙烷为原料，反应步骤较少，一般不需后续的复杂纯化，反应简单且廉价。但这些方法均需要釜式反应装置，工业化连续生产较为不易。方法1．8利用二氟乙醇为原料，使用固定床反应器，反应条件温和、安全，反应转化率和收率都比较高，少有副产，容易实现连续化生产，催化剂能长时间使用并且能够再生，具有较强的工业优势。

2,2-二氟乙胺是一种重要的含氟脂肪族化合物，应用广泛，可以作为许多医药、农药等产品的合成原料或中间体，具有重要的工业价值。因此可以预见，有关2,2二氟乙胺的合成工艺改进和新工艺的报道会继续涌现，然而新工艺不仅需要考虑简化工艺操作，原料价廉易得，生产成本较低，还必须充分考虑生产的安全性和环境友好性，以符合绿色可持续发展的理念。

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Research Advances in the Synthesis 2,2-Difluoroethylamine

LIU Hua-ping
（Juhua Group Technology Center，National Engineering Technology Research Center of Fluoro-material，Quzhou，Zhejiang 324004，China）

2,2-Difluoroethylamine is critical intermediate and raw material in the field of pesticide, medicine and others．This article summarized the methods for synthesis of 2,2-difluoroethylamine，also mainly introduced the synthetic methods of 2,2-difluoro-1-chloroethane，difluoroacetonitrile，1,1-difluoro-2-nitroethane and 2,2-difluoroethanol as raw materials．

2,2-difluoroethylamine；synthesis；advances

1006-4184（2015）4-0007-04

2014-10-16

刘华平（1979-），女，本科，工程师，主要从事化工开发研究工作。E-mail：a1236a@126．com。