精准医疗时代的肿瘤药理学研究

丁健

（中国科学院上海药物研究所，上海 201203）

·评述·

精准医疗时代的肿瘤药理学研究

丁健

（中国科学院上海药物研究所，上海 201203）

过去20年，生命科学与技术的蓬勃发展推动新药创制理念、技术与研究方法发生革命性变化，也见证了抗肿瘤药物研究史无前例的飞速发展。特别是，对癌基因依赖和肿瘤异质性等肿瘤生物学本质认识的不断深入，推动了分子靶向药物治疗理念和研发格局的变革，肿瘤药物治疗已经进入了“量体裁衣”的精准治疗的新时代。新时期肿瘤药理学研究的核心内涵，是深化肿瘤个性化治疗的理念，以肿瘤分子分型研究为基础，全面诠释分子靶向药物的个性化特征，以支持个性化药物研发的新模式。

本期“肿瘤药理学研究进展”专题，综述了抗肿瘤药物研究在多个领域的最新进展。主要内容包括：当前热点的免疫微环境的重要组成——肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发生发展中的作用，以及相关的肿瘤治疗策略；传统的细胞周期蛋白激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）抑制剂经过多年探索未见临床突破之后，如何调整策略，聚焦选择性抑制剂，一举推动CDK4/6选择性抑制剂被批准上市；低氧诱导因子（hypoxia inducible factors，HIFs）HIF-1α如何通过同时影响肿瘤细胞和肿瘤微环境，影响肝癌的发生发展和治疗等。希望各位读者在了解这些领域最新进展的同时，通过本文能够放眼肿瘤药理学研究全局，避免“窥豹一斑”，对肿瘤药理学未来的发展方向有所思考。

1 肿瘤个性化治疗新理念推动药理学研究格局改变

肿瘤在发生发展和演进过程中，由于基因组的不稳定性，导致特定细胞亚群发生基因突变，或特定细胞亚群选择性的克隆形成，造成肿瘤的高度异质性。相同的肿瘤表型往往起源于不同的分子信号异常已经成为共识。肿瘤的高度异质性是肿瘤最重要的本质特征，是肿瘤治疗面临的最大挑战。与此同时，肿瘤癌基因依赖（oncogene addiction）的现象也被逐步证实，即尽管肿瘤中同时存在着多种、不同层面的基因异常，特定的肿瘤亚群往往高度依赖于一个或几个基因维持其生长优势。这一认识则为高度异质性肿瘤的治疗带来希望。

当前，对肿瘤的认识已经突破了以往的组织学、病理学分型，进入了基于基因异常的分子分型新时代。在这一背景下，肿瘤的药物治疗从传统化疗药基于“疾病表型”的治疗模式，逐渐转向以分子靶向药物为主体的、基于“疾病分子分型”的治疗模式，也带来了个性化抗肿瘤药物的可喜进展。2011年上市的针对占恶性黑色素瘤50%～60%的B-RAF V600E突变分型的激酶抑制剂vemurafenib的临床有效率高达80%；而ALK激酶抑制剂crizotinib对携带EML4-ALK融合基因的非小细胞肺癌患者总有效率达到57%。目前，美国FDA申报注册的药物当中25%有明确的敏感人群。依据肿瘤分子分型，针对敏感人群“量体裁衣”的精准用药被认为代表了未来肿瘤治疗的发展方向。

［专家介绍］ 丁健 :中国工程院院士、肿瘤药理学家、上海药物研究所研究员、博士生导师。现任中国科学院大学药学院院长，上海药物所学术委员会主任，兼任中国抗癌协会、中国药学会和中国药理学会的常务理事，中国抗癌协会抗癌药物专业委员会、中国药理学会肿瘤药理专业委员会的主任委员。担任Acta Pharmacol Sin主编和J Biol Chem、Eur J Pharmacol、J Ethnopharmacol和Molecular Pharmacology等SCI学术杂志编委。

作为主要发明者之一，领导研发了一批抗肿瘤新药，具有自主知识产权的3个候选新药目前正处于临床研究。其中盐酸希明替康在Ⅰ期临床研究中显示出对当前结肠癌一线治疗耐药的患者有效；Lucitanib正在欧洲进行Ⅱ期临床试验，对多线治疗失败的乳腺癌患者治疗效果卓著。另外，1个候选新药新近进入临床研究，5个候选药物正在进行系统临床前研究，其中2个实现成果技术转让。相关成果申请国内外专利160余项，获国内外专利授权42项。

在国际著名杂志J Natl Cancer Inst、Cancer Res等发表研究论文240余篇，他引4 000余次。研究成果获国家自然科学奖一等奖（1项）、国家自然科学奖二等奖（2项）、国家科技进步二等奖（1项）、上海市自然科学一等奖（2项）、上海市科技进步一等奖（1项）、何梁何利科技进步奖、吴阶平医学研究奖—保罗·杨森药学研究奖一等奖、上海市十大科技精英等各类重要奖项10余项。

抗肿瘤药物研发领域日新月异的变化，对肿瘤药理学研究也提出了新的要求：1）必须以肿瘤的“分子分型图谱”为指南，在特定的、符合分子分型特征的研究体系中，围绕抗肿瘤药物展开研究；2）不能简单停留于对药物有效性的评价，药理学研究的新内涵应是全面赋予药物的个性化特征，包括拓展敏感群体、探索协同致死的联合用药方案等，并将个性化特征研究贯穿于药物研发全程；3）针对肿瘤异质性导致的药物原发和获得性耐药，探索发生机制和应对策略，也是肿瘤药理学研究的重要内容。

2 不断涌现的新靶点新领域开辟肿瘤药理研究新天地

肿瘤治疗理念的革新，也伴随着领域内广泛关注的抗肿瘤靶点的发展变迁，反映了对肿瘤发生机制不断探索、认识逐步深入的过程。过去十多年来，分子靶向药物的研发主要聚焦于蛋白激酶领域。蛋白激酶构成了当前可靶向的癌基因产物的主体，超过30个蛋白激酶抑制剂，包括BCR-Abl、EGFR、VEGFR、ALK、B-RAF抑制剂等，已经上市，蛋白激酶被证明是迄今最成功的靶点领域。

在经典领域继续被广泛探索的同时，新兴领域也不断涌现，并展现出改变肿瘤治疗格局的势头。当前，肿瘤免疫被认为是最具前景抗肿瘤领域。随着新近靶向PD-1、CTL-A4、PD-L1的大分子药物相继在多种实体瘤治疗中取得突破，多年来逆转肿瘤免疫逃逸功能，激活机体免疫监视系统，识别并杀死肿瘤细胞的治疗策略终于得以在临床成功转化。靶向关键的免疫检查点分子，被证明药效好、起效时间长，显示出极大的发展潜力。

此外，肿瘤表观遗传、肿瘤代谢也是新近受到广泛关注，被认为是极富潜力的新兴领域。组蛋白乙酰基转移酶（histone deacetylase，HDAC）作为表观遗传领域的最早突破，已经有2个药物被批准上市，但是目前的适应证还局限于血液系统肿瘤和淋巴瘤，能否在实体瘤中获得突破还拭目以待；肿瘤代谢领域中最具潜力的靶点异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）抑制剂已经进入临床研究，并取得了令人振奋的初步结果。

与此同时，针对这些新兴领域的治疗潜力和合理的治疗策略，还有极大的研究空间，例如单药还是联合用药、敏感群体等，都需要更深入的探索。毋庸置疑的是，肿瘤是包含多种基因异常的复杂疾病，针对任何一个或几个“明星”靶点的药物研发布局将难以取得肿瘤治疗的全面突破，对新兴靶点和领域的探索还任重道远。

3 贴近疾病本质特征的研究体系助力分子靶向药物研发

当前，进入临床研究的抗肿瘤候选药物仅有不到5%的药物能最终成功上市，造成全球新药研发成本居高不下、研发效率低下。究其核心原因，是采用的疾病模型与人体疾病相去甚远，无法在临床前阶段对化合物的疗效和毒性做出准确的评价。因此，构建能最大限度反映人体疾病特征的研究模型，也是肿瘤药理学研究的重要内容。

近来，针对肿瘤高度异质性的本质特征，大规模肿瘤细胞板块，包括成系的肿瘤细胞株和肿瘤组织分离的原代细胞，成为药物研究的重要模型之一。美国哈佛和麻省理工大学联合实验室与诺华制药的合作研究，整合1 000株人肿瘤细胞基因表达、染色体拷贝数和24种抗肿瘤药物的药效数据，验证了数个老药的敏感生物标志物，并发现了新的生物标志物。而上述数据库Cancer Cell Line Encyclopedia （CCLE）对公众的免费开放，无疑为肿瘤药理学领域的研究作出了重要的贡献。细胞板块具有操作方便、研究周期短、成本低的优势，然而却无法反映肿瘤的组织学特征、肿瘤微环境等多个方面，与临床肿瘤的实际情况还有较大的距离，对临床指导意义非常有限。

在动物模型层面，人源肿瘤移植瘤模型（patient-derived xenografts，PDX）在诸多方面体现出优势。大规模PDX模型结合DNA深度测序、转录组、蛋白质组等信息及生物信息学系统分析，极有可能带来抗肿瘤药物研发理念和应用策略的革新。Nature Medicine杂志新近报道了诺华制药采用大规模PDX模型进行高通量筛选成功预测临床药物响应的研究，是PDX模型用于抗肿瘤药物研究的成功范例。

上述2种模型各有利弊，相互结合是较为理想的方式。随着测序技术、定量蛋白质组学技术的发展与成本下降，结合海量公共生物信息数据的深度整合，临床前阶段明确药物的敏感人群将成为可能。

4 展望

过去20年，无疑是抗肿瘤药物研究取得巨大成就的20年。然而，不容忽视的事实是，大多数肿瘤类型仍缺乏有效的治疗药物，分子靶向药物仍面临着有效率低、易产生耐药等重大挑战，成为制约肿瘤患者临床受益的瓶颈。因此，深化肿瘤个性化治疗的理念、系统开展肿瘤分子分型研究、全面诠释分子靶向药物的个性化特征、建立个性化药物研发的新模式，将是肿瘤药理学研究不断追求的目标。