过渡金属催化的羧酸脱羧碳-杂原子偶联反应研究进展

仝 方，金城安，盛卫坚，单 尚，贾义霞，高建荣

（浙江工业大学化学工程学院，中国杭州310032）

过渡金属催化的羧酸脱羧碳-杂原子偶联反应研究进展

仝 方1，金城安，盛卫坚，单 尚，贾义霞，高建荣*

（浙江工业大学化学工程学院，中国杭州310032）

羧酸具有价廉、易得、易于运输存储等特点。与传统的有机金属试剂相比，羧酸经过渡金属催化脱羧后生成的有机金属中间体同样具有很好的与亲核试剂偶联或与亲电试剂反应的活性，以羧酸为反应试剂经脱羧与碳原子或杂原子偶联为化学键的构建提供了新的思路，尤为重要的是羧酸经脱羧偶联通常只产生一分子二氧化碳。大量的脱羧碳-碳、碳-杂键成键反应已被报道，其中包括SP碳羧酸、SP2碳羧酸、SP3碳羧酸。本文着重介绍羧酸脱羧与杂原子偶联反应，包括脱羧质子化、碳-氮、碳-氧、碳-硫、碳-硒、碳-卤、碳-磷键成键反应。

羧酸；脱羧；碳-杂原子；偶联；进展

0 前言

Heck、Suzuki、Negishi、Stille、Sonagashira、Hiyama、Buchwald-Hartwig、Kumada偶联是传统的过渡金属催化反应，是构建碳碳、碳杂键最为有效的手段之一，芳卤（特别是碘与溴）是上述反应中研究最早且最为成熟的底物，三氟甲磺酸芳基酯、对甲基苯磺酸芳基酯作为芳卤底物的替代在绝大多数反应中得到了应用，见图1。

随着研究的深入及实验水平的不断提高，有机金属中间体的获得有了更多的途径。羧酸、羧酸盐及其类似物经金属催化脱羧亦可生成活性有机金属中间体。羧酸具有价廉、来源广泛、易于运输存储等特点，利用脱羧金属化产生有机金属中间体参与偶联成为构建碳-碳、碳-杂原子化学键一种新的策略。近年来羧酸参与的脱羧偶联反应引起了人们的广泛重视并得到了快速的发展。2002年，Meyers[1]首次报道了芳基羧酸的脱羧Heck反应，开启了脱羧偶联反应的研究热潮。2006年Goossen[2]等提出了钯／铜双金属催化体系用于芳基羧酸和卤代芳烃的脱羧偶联反应。近年来大量的脱羧偶联应用实例被报道，其中相当大的一部分工作围绕羧酸脱羧与碳原子成键展开工作，取得了非常不错的结果。同时羧酸脱羧与杂原子偶联反应也不断涌现，本文仅对羧酸脱羧参与与杂原子偶联作一综述。

图1

1 羧酸脱羧质子化反应

脱羧质子化反应作为脱羧反应中最简单的反应类型，早在1930年即被Shepard课题组[3]所发现。而事实上，有些高活性的含羧基化合物，例如α、β-酮酸，多氟苯甲酸、多硝基苯甲酸则不需要在催化剂的存在下加热即可发生脱羧质子化。而对于绝大多数羧酸化合物而言，尤其是芳香族羧酸通常都需要加入铜、银或者汞盐作为催化剂促进反应的发生。

2007年，Gooßen课题组报道了氧化亚铜催化芳酸脱羧质子化反应[4]，以邻硝基苯甲酸为底物，经氧化亚铜催化获得了87%的目标产物(Eq.1)。

2009年，Larrosa小组报道了一系列杂环化合物参与的脱羧质子化反应[5]，并系统地研究了同时含有多个羧基时脱羧质子化的反应顺序(Eq.2)。

2010年，Zhao[6]课题组报道了以铑作催化剂，以甲苯-水混合液作溶剂，实现了取代芳酸脱羧质子化，以近乎100%的收率获得了脱羧质子化产物(Eq.3)。

2 脱羧碳氮成键反应

碳-氮化学键的构建在有机合成领域具有相当重要的地位。2006年，Bode课题组[7]报道了酮酸与羟氨经脱羧偶联生成酰胺化合物(Eq.4)。

2009年，受到Bode工作的启发，Sucheck课题组设计了一条新的合成蛋白质的路线[8]，由与肽键联的α-酮酸与羟氨经脱羧缩合生成新的肽键(Eq.5)。

2010年，Jiao课题组报道了炔酸与酰胺在铜盐催化下脱羧偶联生成炔基胺[9]，给出了第一例以N-H键为对象的脱羧碳氮偶联例子(Eq.6)。

2012年，Zhang将羧酸与氮原子脱羧偶联反应中羧酸底物拓展到了芳酸[10]。为了获得满意结果，芳酸底物受到较大限制，以邻位含有硝基取代基底物为主，在酰胺底物中则以环状内酰胺为佳(Eq.7)。

3 过渡金属催化的脱羧碳氧偶联反应

2012年，Goossen课题组[11]报道了脱羧碳氧偶联反应，以硅酸四烷基酯为烷氧基化试剂，芳酸经铜银复合催化制得芳醚。对反应机理进行了探讨，认为铜催化剂经历了三价铜与一价铜的循环过程(Eq.8)。

4 过渡金属催化的脱羧碳硫偶联反应

2009年，Liu课题组报道了以邻硝基苯甲酸为底物经钯催化脱羧再与硫酚偶联生成二芳基硫醚[12]（Eq.9）。次年，该课题组以碘化亚铜为催化剂，以炔酸代替芳酸经脱羧与硫酚反应高收率地获得了烯基硫醚[13]（Eq.10）。

2011年Becht课题组以富电子芳酸为底物，选择过硫化物为硫偶联试剂，经二价钯催化获得了二芳基硫醚[14](Eq.11)。

5 过渡金属催化的脱羧碳硒偶联反应

在上述富电子芳酸与过硫化物进行脱羧碳硫偶联反应中，当以过硒化物代替过硫化物，以良好收率获得了二芳基硒醚化合物[14](Eq.11)。

6 过渡金属催化的脱羧碳卤成键反应

2010年，Wu课题组报道了铜银联合催化芳酸脱羧偶联构建碳卤键[15]，卤化铜(溴化铜、氯化铜)一方面是铜催化剂，另一方面也是卤离子的提供者(Eq.13)。

2012年，Li报道了银催化脂肪酸脱羧氯化反应[16]，选择叔丁基氧氯作为氯代试剂，无论是伯、仲、叔脂肪酸都以良好收率获得了目标产物，反应被认为经历了自由基历程(Eq.14)。

同年，该课题组报道了脂肪酸脱羧氟化工作[17](Eq.15)。该反应条件温和且能够兼容多种官能团，为合成烷基氟化物提供了一种有效的新方法。通过对反应机理进行的研究认为：Ag（I）催化剂和Selectfluor反应生成一种Ag(III)-F中间体，羧酸阴离子在该中间体作用下发生单电子转移反应得到Ag（II）-F中间体和烷基自由基，随后生成目标产物和Ag（I）催化剂。

7 过渡金属催化的脱羧碳磷成键反应

有机膦化合物在化学工业特别是手性配体领域占有重要地位。2011年，Yang课题组报道了烯酸与二芳基膦氧化物的脱羧偶联反应，将脱羧偶联试剂由常见的氮、硫等原子外拓展到了磷原子[18]，为烯基磷化合物的合成提供了新的思路(Eq.16)。

8 结论与展望

本文综述了羧酸脱羧与杂原子偶联反应，包括脱羧质子化、碳-氮、碳-氧、碳-硫、碳-硒、碳-卤、碳-磷键成键反应。过渡金属催化的脱羧偶联反应，利用容易得到的羧酸化合物经金属催化脱羧后得到新的有机金属中间体参与与亲核试剂偶联或与亲电试剂反应，为化学键的构建提供了新的思路，而副产物仅仅为CO2气体，这种新的合成策略得到了极大的利用和发展。

同时也应该认识到，脱羧碳-杂原子偶联反应的种类及条件有待进一步发展与完善，如碳-硅、碳-碘偶联反应还未见报道，脱羧碳氧偶联反应中需要使用正硅酸四烷基酯作为烷氧基化试剂，更易得的烷氧基碱如乙醇钠、苯酚钠还不能作为烷氧基化试剂；同时底物的适用性还需进一步拓展，如芳酸参与的脱羧偶联反应中对芳酸底物通常都有邻位硝基的限制，在与某一些原子的偶联反应中只有烯酸或炔酸的脱羧偶联反应报道，烷基酸的脱羧偶联实例较少。因此，在反应种类、反应条件、底物类型及适用性上还有相当多的工作可做，同时经历自由基历程的脱羧偶联反应相对较少。我们相信上述提及的问题终将一一获得解决，新的脱羧偶联反应将为生理活性小分子、药物分子以及高附加值化学品等的高效合成提供有力的理论指导和技术支持。

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Research Progress in Transition Metal-catalyzed Decarboxylation Carbon-Heteroatom Coupling

TONG Fang,JIN Chen-an,SHENG Wei-jian,SHAN Shang,JIA Yi-xia,GAO Jian-rong
(College of Chemical Engineering,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China)

Carboxylic acid is cheap,easy to get,easy transportation and storage etc.Compared with traditional organic metallic reagent,metal organic intermediates generated from carboxylic acid through decarboxylation by the transition metal has the similar ability coupling with nucleophiles or reacting with electriphiles.Using carboxylic acid as reaction reagent provide a new idea for constructing carbon atom and heteroatom chemical bonds by catalytic decarboxylation,particularly important is the coupling process usually produce only one molecule of carbon dioxide as by-product.A lot of carbon-carbon,carbon-hetero coupling by decarboxylation have been reported,including SP carboxylic acid,SP2carboxylic acid and SP3carboxylic acid.This paper focuses on the introduction of carboxylic acid coupling with hetero atom,including decarboxylative protonation,carbon-nitrogen,carbon-oxygen,carbon-sulfur,carbon-selenium,carbonhalogen,carbon phosphorus bond formation.

carboxylic acid;decarboxylation;carbon-heteroatom;coupling;progress

1006-4184（2015）2-0022-04

2014-10-20

仝方(1988-)，女，硕士研究生，主要研究方向：有机合成。E-mail：tongfangandabian@sina.com。