1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成工艺研究

张超群，王益锋

（浙江工业大学浙江省绿色农药清洁生产技术研究重点实验室，浙江杭州314000）

1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成工艺研究

张超群，王益锋

（浙江工业大学浙江省绿色农药清洁生产技术研究重点实验室，浙江杭州314000）

本文以对氯苯肼盐酸盐为起始原料，经环合、氧化两步“一锅”合成1-(4-氯苯基) -3-吡唑醇，通过考查原料投料比、反应温度、反应时间等影响因素，最终得两步总收率79.8%，纯度97.1%，产物结构经过1H、13C NMR分析确证。该工艺反应条件温和，操作简单，收率高，适合工业化生产。

1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇；丙烯酸乙酯；双氧水；一锅法

吡唑醚菌醋是由BASF在2001年末成功在欧洲市场推出的新型甲氧基丙烯酸醋类杀菌剂，并在几年内迅速成为全球第二大杀菌剂品种，仅次于嘧菌醋。吡唑醚菌醋已在全球50多个国家登记用于100多种作物，广泛应用于谷物、大豆、草坪及观赏植物等［1-3］。因吡唑醚菌醋具有低毒低残留、对非靶标生物安全且对环境友好的特性，已被US-EPA列为“减小风险的候选药剂”。吡唑醚菌醋专利期截止到2015年，该杀菌剂低毒、广谱、高效，也是目前甲氧丙烯酸醋类杀菌剂中生物活性最高的品种，是中国农药的重要储备项目［4-5］。1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇是吡唑醚菌醋的重要中间体，该中间体的制备在国内也有些许文献报道，但仍有许多地方有待完善以适合工业化要求。本文以对氯苯肼盐酸盐为起始原料，在乙醇钠/乙醇体系下，与丙烯酸乙醋反应得到1-（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮，再经双氧水氧化两步一锅法得到1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇。该工艺较其他文献报道的工艺具有操作简单、条件温和、产品收率高等优点，反应式如下：

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

主要仪器：Bruker AVANCEⅢ500MHz核磁共振仪（CDCl3或者DMSO-d6为溶剂，TMS为内标）；HITACHI L-7000高效液相色谱仪。

主要试剂：对氯苯肼盐酸盐99%（上海嘉辰化工有限公司），其他试剂均为市售分析纯。

1.2 化合物合成与表征

1.2.11 -（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮（1）的合成

在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500 mL四口瓶中加入200 mL无水乙醇，加入34.0 g（0.5 mol）乙醇钠，搅拌至溶解。然后缓慢加入35.8 g（0.2 mol）对氯苯肼盐酸盐，期间有放热现象。再缓慢滴加丙烯酸乙醋24.0 g（0.24 mol），升温至回流，反应6 h，期间反应液由深红棕色逐渐变成白色并析出大量白色固体。反应结束后，通过减压蒸馏回收约75%的无水乙醇。为考察此步收率，残留物加入150 mL水，搅拌均匀，用盐酸调节pH至2，析出固体经水洗后烘干得到33.4 g产品，经液相检测含量97.5%，收率85.3%（以对氯苯肼盐酸盐计）。

1.2.21 -（4-氯苯基）-3-吡唑醇（2）的合成

向上述经减压蒸馏回收乙醇后的残留物中加入200 mL水，升温至85℃后，缓慢滴加双氧水，控制温度在85℃左右，滴加时间为1 h，之后继续反应1.5 h。反应结束后冷却至室温，用盐酸调节pH至2，析出固体经水洗烘干得到31.0 g产品，液相检测含量97.1%，两步总收率79.8%（以对氯苯肼盐酸盐计）。

化合物1：1H NMR（500 MHz，CDCl3）:δ 2.59（t，2H，in the pyrazole）;3.89（t，2H，in the pyrazole）;6.95（dd，2H，Ar-H），7.26（m，2H，Ar-H），9.55（s，1H，-NH）。13C NMR（126 MHz，CDCl3）: δ 175.33，149.87，129.19，127.69，117.50，55.00，29.93。

化合物2：1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）:δ 5.84（s，1H，in the pyrazole），7.47（d，2H，Ar-H），7.70（d，2H，Ar-H），8.24（d，1H，in the pyrazole），10.31（s，1H，-OH）。13C NMR（126 MHz，DMSO-d6）:δ 162.84，138.63，129.12，128.59，128.44，118.29，94.85。

2 结果与讨论

2.11 -（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮合成影响因素讨论

2.1.1 反应原料对反应收率影响

据目前文献报道，主要以丙烯酸胺［6-7］、丙烯酸甲醋［8-9］、丙烯酸乙醋［10］为原料，三种原料各有利弊，本文通过实验考查选择合适的原料并进行工艺条件的优化。在其他实验条件未改变情况下，考查原料对收率影响，结果见表1。

实验数据表明，三种原料中以丙烯酸乙醋为原料得到的收率最高，丙烯酸胺收率较低。通过分析，丙烯酸乙醋经反应氨解后得到乙醇，有利于溶剂回收套用。而其他两个原料氨解分别生成甲醇和氨气，或形成混合体系不利于溶剂回收套用，或生成氨气需要额外的气体吸收装置。因此我们选择以丙烯酸乙醋为原料进行优化。

表1 原料对收率影响

2.1.2 对氯苯肼盐酸盐和丙烯酸乙酯摩尔配比对收率影响

在其他条件未改变情况下，通过实验考查对氯苯肼盐酸盐与丙烯酸乙醋摩尔配比对收率影响，结果见表2。

表2 对氯苯肼盐酸盐与丙烯酸乙酯摩尔比对收率影响

实验数据表明，原料的摩尔配比对反应收率影响较大，两者比例在1:1.2时达到较高收率，继续增加丙烯酸乙醋用量则收率略有下降。

2.1.3 反应温度对收率影响

在其他条件未改变情况下，考查反应温度对收率的影响，结果见表3。

表3 温度对收率影响

实验数据表明，温度对反应收率影响较大，温度低则导致反应不充分，升高温度则收率提高。该反应最佳温度为乙醇回流温度。

2.1.4 反应时间对收率影响

在其他条件未改变情况下，考查反应时间对收率影响，结果见表4。

表4 反应时间对收率影响

实验数据表明，在实验进行2 h后，75%以上的原料已经转化，适当的延长反应时间更能提高反应最终收率，但反应时间延长至8 h后反应收率开始降低，故最佳反应时间为6 h。

2.2 1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇合成影响因素讨论

对于1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成，专利US 6040458［11］给出较多的氧化方法，国内文献报道的研究的方法主要为三氯化铁［12］和铁氰化钾［13-14］的催化氧化，对其它氧化方法研究较少。由于三氯化铁存在后处理困难、铁氰化钾得到的收率低等问题，本文采取双氧水氧化方法，两步一锅合成目标产品，该方法具有条件温和、后处理简单、适合工业化等优点。

2.2.1 反应温度对收率影响

在其他条件未改变情况下，考查反应温度对总收率影响，结果见表5。

表5 反应温度对总收率影响

实验数据表明，随着反应温度的升高，反应总收率也逐渐提高，在85℃达到79.8%的总收率，随后收率下降。该反应体系在65℃以上为均相反应，低于此温度部分固体未能溶解，而温度达到95℃时，则有部分黑色结焦物生成，影响反应最终收率。

2.2.2 双氧水用量对收率影响

在其他条件未改变情况下，考查双氧水用量对总收率影响，结果见表6。

表6 双氧水用量与1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮摩尔比对总收率影响

实验数据表明，双氧水的量在1.1当量较为合适。过高则导致更多副产物生成，过低则原料转化不完全。

2.2.3 反应时间对收率影响

在其他条件未改变情况下，考查反应时间对总收率影响，结果见表7。

表7 反应时间对总收率影响

实验数据表明，该反应随时间延长总收率逐渐增加，反应2 h以后总收率基本不变。故1.5 h为较佳反应时间。

3 结论

反应以对氯苯肼盐酸盐和丙烯酸乙醋为起始原料，采用乙醇钠/乙醇体系进行环合得到1-（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮，减压脱溶回收乙醇，再通过水相滴加双氧水氧化得到1-（4-氯苯基）-3-吡唑，两步一锅反应总收率79.8%，含量为97.1%。

1-（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮最佳工艺条件为n（对氯苯肼盐酸盐）：n（丙烯酸乙醋）=1:1.2，回流反应6 h。

1-（4-氯苯基）-3-吡唑最佳工艺条件为n（1-（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮）：n（双氧水）=1：1.1，反应温度为85℃，反应时间为1.5 h。

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Process Study on Synthesis of 1-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxypyrazole

ZHANG Chao-qun,WANG Yi-feng
（Zhejiang Key Laboratory of Green Pesticides and Cleaner Production Technology，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

With 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride as starting material，the intermediate was synthesized via cyclization and oxidation in practical“one pot”process.A systematical investigation of the influences affecting the reaction including ratio of reacting material，reaction temperature，reaction time，et al，has been carried out.The total yield and purity reached 79.8%，97.1%respectively.The structure of the target product was confirmed by1H NMR and13C NMR.This process had the advantages of mild reaction conditions，simple operation，good yield，and suitable for industrial production.

1-（4-chlorophenyl-）-3-hydroxypyrazole;ethyl acrylate;hydrogen peroxide;one-pot

1006-4184（2015）7-0014-04

拜耳与Evonik Industries在美国联手建造两处草按膦中间体工厂

2014-12-25

浙江省化学工程与技术重中之重一级学科开放基金资助项目（G2813101109）。

张超群（1990-），男，浙江江山人，硕士研究生，主要从事农药绿色合成技术研究。

*通讯作者：王益锋（1983-），男，浙江海宁人，博士、助理研究员，主要从事农药绿色合成技术研究。E-mail:wangyifeng@zjut.edu.cn。

拜耳作物科学近期宣布，公司计划联手Evonik Industries在美国阿拉巴马州莫比尔县（Mobile County）建造两处草铵膦中间体工厂，生产LibertyR除草剂（活性成分：草铵膦）的中间体物质。LibertyR除草剂是拜耳创新LibertyLinkR杂草管理技术的关键组成部分。生产厂位于莫比尔县西奥多工业园中的Evonik制造工厂内，Evonik和拜耳各负责建造一处生产厂，项目总投资超过2亿美元。厂区将耗时约两年完工，预计2017年年中投入运行。拜耳打算将其LibertyR除草剂的全球产能翻番。拜耳作物科学全球活性成分运营部经理Michael van Nooy表示，拜耳期待与Evonik合作实施该项目，结合双方的专长、资源和经验，将可以最省时、最省钱、最有效及最安全的方式达成目的。Evonik性能材料部门主管Caspar Gammelin表示，Evonik已经顺利地与拜耳作物科学合作多年，双方已经结成相互信赖的伙伴关系。近年来，双方共同见证了业务的增长。此次厂区建设将继续支持公司的发展。

（来源：http://cn.agropages.com/News/NewsDetail——10012.htm）