恶性实体瘤继发骨髓增生异常综合征急性髓系白血病11例分析*

李婵娟 赵海丰 赵伟鹏 李倩 赵智刚 王晓芳 于泳 王亚非 张翼鷟

·临床研究与应用·

恶性实体瘤继发骨髓增生异常综合征急性髓系白血病11例分析*

李婵娟 赵海丰 赵伟鹏 李倩 赵智刚 王晓芳 于泳 王亚非 张翼鷟

目的：探讨恶性肿瘤继发骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（t-MDS/AML）的病因、临床特点及治疗策略。方法：对2008年1月至2014年7月在天津医科大学肿瘤医院就诊的11例t-MDS/AML患者的临床资料进行回顾性分析。结果：11例恶性肿瘤患者前期均有不同程度的细胞毒药物、抗代谢药物、含紫杉类药物（和）或放射线治疗史，与t-MDS/AML确诊中位间隔时间为36个月；患者主要表现为乏力、呼吸困难、发热、出血等血细胞减少相关症状；以对症支持治疗，免疫调节治疗及化疗为主，中位OS为28个月，中位DFS为19个月，3年总生存率44.4%。结论：t-MDS/AML继发于肿瘤性疾病或非肿瘤性疾病行细胞毒药物化疗或放疗后，总体疗效欠佳，预后不良；在制定放、化疗方案前，应充分考虑可能导致t-MDS/AML的危险因素，认真评估治疗受益及风险。

骨髓增生异常综合征 急性髓系白血病 临床特征 病因 治疗

治疗相关性髓系肿瘤包括既往因肿瘤性疾病或非肿瘤性疾病行细胞毒药物化疗或放疗后而导致的急性髓系白血病AML（t-AML）、骨髓增生异常综合征（t-MDS）和t-MDS/骨髓增殖性肿瘤（t-MDS/MPN）［1］。近年来国外已有大宗报道，国内文献报道较少，现报道11例t-MDS/AML病例并结合文献复习讨论其病因、临床特点及治疗策略。

1 材料与方法

1.1病例资料

收集2008年1月至2014年7月在天津医科大学

肿瘤医院就诊的11例t-MDS/AML患者的临床资料，其中男性8例，女性3例，中位年龄65（52～88）岁。原发疾病分别为：肺癌3例，乳腺癌2例，食管癌、结肠癌、会厌癌、膀胱癌、皮肤癌、滤泡性淋巴瘤各1例。t-MDS/AML与原发疾病间隔中位时间36（10～162）个月。其中10例患者原发病均接受2～6个周期的细胞毒药物、抗代谢药物为主的化疗或（和）放疗，另1例患者接受18个疗程蒽环类膀胱灌注治疗。患者的FAB分型、原发病类型及治疗情况、原发病至t-MDS/AML间隔时间见表1。

1.2诊治方法

1.2.1骨髓穿刺及活检骨髓细胞涂片常规瑞氏染色，活检组织采用常规石蜡切片苏木素（HE）染色及免疫组织化学检测。

1.2.2染色体研究骨髓液标本肝素抗凝后送中国科学院血液病医院行染色体检测。

1.2.3实验室检查包括：1）血常规检查；2）血生化检查：肝肾功能、乳酸脱氢酶及β2微球蛋白等；3）多数患者行骨髓流式细胞学检测。

1.2.4临床诊断t-MDS/AML患者按照MDS及AML的FAB诊断标准［2］，根据临床表现、既往治疗史、骨髓及实验室检查结果等作出诊断。

1.2.5治疗方法1）对症支持治疗，如十一酸睾酮、促红细胞生成素（EPO）、氨磷汀、血制品等；2）免疫调节治疗：沙利度胺等；3）化疗：CAG（阿柔比星7 mg/m2d1～7、阿糖胞苷15 mg q12h d1～14、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）150 μg皮下注射，当中性粒细胞＞10× 109/L时减少G-CSF用量或者停用）、DA（柔红霉素45 mg/m2d1～3、阿糖胞苷75 mg/m2q12h d1～7）、IA（去甲氧柔红霉素8 mg/m2d1～3、阿糖胞苷75 mg/m2q12h d1～7）等；4）去甲基化治疗：地西他滨（20 mg/m2d1～5）；5）维持治疗：获得完全缓解（CR）者予以中剂量阿糖胞苷、HAG（高三尖杉脂碱2 mg/d d1～7、阿糖胞苷15 mg q12h d1～14、粒细胞集落刺激因子150 μg皮下注射）、MEA（米托蒽醌4 mg/m2d1～3、阿糖胞苷100 mg q12h d1～7、依托伯苷100 mg d1～4）序贯治疗。

1.2.6随访所有患者定期治疗和复查，并结合电话随访，随访截止日期为2014年7月15日。

1.3统计学处理

应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床特点

初诊时11例（100%）有不同程度的面色苍白、头晕、乏力等贫血表现；7例（63.6%）伴有发热；1例（9%）伴有双下肢皮下出血；2例（18.2%）存在脾脏肿大；2例（18.2%）同时存在原发病表现，如双下肢疼痛、吞咽不适。骨髓象：1例（9%）增生极度活跃，3例（27.3%）增生明显活跃，5例（45.5%）增生活跃，2例（18.2%）增生减低；3例（27.3%）可见粒、红二系呈明显巨幼样变等病态造血，3例（27.3%）原始、早幼粒/单核细胞中可见Auer小体，3例（27.3%）巨核细胞数目增多，且体积小。骨髓象中巨幼样变明显者均做叶酸、维生素B12、铁蛋白等检测，其测定值均等于或高于正常值，排除营养性巨幼细胞性贫血。11例中10例做骨髓活检，其中4例（40%）网状纤维染色阳性。11例中8例做染色体检查，其中3例（37.5%）染色体异常，分别为+8，-21和-y，t（8；21）。

2.2实验室检查

Hb（4～10.7）g/L，WBC（0.83～50.92）×109/L，PLT（11～459）×109/L。外周血1系减少1例（9.1%），2系减少4例（36.4%），3系减少6例（54.5%）。11例患者中乳酸脱氢酶升高7例（63.6%），β2微球蛋白升高5例（45.5%）。

2.3t-MDS/AML治疗情况

1例（编号4）支持治疗18个月疾病进展，行CAG、HAG治疗无效，疗效评价为PD；1例（编号7）予以11酸睾酮诱导治疗，沙利度胺维持治疗19个月后进展为M5，继续予以CAG及MEA诱导治疗，治疗无效死亡。4例患者治疗开始即行CAG、HAG加或不加地西他滨诱导治疗，2个周期后1例（编号9）获得CR，1例（编号5）疗效待评价，2例（编号1、6）疗效为PD；2例AML患者予以I/DA诱导治疗，1个周期后均获得CR，继续予以序贯巩固治疗，1例（编号3）无病生存14个月后，疾病复发死亡，1例（编号8）处于PR阶段；1例（编号2）予以免疫调节及支持治疗，目前疗效CR；1例（编号10）放弃治疗；1例（编号11）正在进行支持治疗。随访截至2014年7月15日，死亡3例（编号3、6、7），生存时间分别为15、11、27个月。11例患者的治疗及生存情况见表2。

2.4随访情况

全部患者无1例失访，中位随访期11（0.5～61）个月。至随访终点，8例生存，其中1例无病生存，6例患者仍在治疗中，1例放弃治疗带病生存；3例死亡。中位OS为28个月，中位DFS为19个月，3年总生存率44.4%（图1）。

表111 例患者的一般资料Table 1Basic information for the 11 cases

表211 例患者的治疗及生存情况Table 2Therapies and prognostics of the 11 patients

图111 例t-MDS/AML患者的生存曲线Figure 1Overall survival of the 11 patients

3 讨论

随着现代肿瘤治疗方案的不断改进，长期生存患者的比例不断提高，作为远期并发症的放、化疗所致的治疗相关性髓系肿瘤也越来越受到重视［3］。通常认为t-MDS/AML的发生与放疗或应用细胞毒药物有关。可致t-MDS/AML形成的细胞毒药物分为两大类：烷化剂和DNA-拓扑异构酶抑制剂。部分抗代谢药物（氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等）也可诱导t-MDS/AML的发生［4-5］。另外，紫杉类的方案化疗后引起t-AML

也见报道［6］。本研究11例患者均有不同程度的上述药物（和）或放射线暴露史，潜伏期为10个月至13年余，中位时间36个月。

患者主要表现为乏力、呼吸困难、发热、出血等血细胞减少相关症状，2例（18%）患者伴有脾脏肿大，外周血3系减少6例（54.5%）。骨髓涂片4例（36%）患者为明显及极度增生，2例（18%）患者为增生减低，4例（36%）伴有轻至重度骨髓纤维化，3例（27%）患者可见Auer小体。染色体异常检出率为37.5%，主要累及8、21、y染色体。肖志坚等［7］报道t-MDS/AML患者仅5%有肝、脾、淋巴结肿大，1/3～1/2的患者为骨髓高度增生，约1/3的患者为增生减低，仅5%的患者可见到Auer小体，76%～90%的患者有克隆性染色体核型异常，主要为5号和7号染色体结构异常，拓扑酶Ⅱ抑制药物则累及11q23的染色体易位。由于例数较少，且部分患者前期治疗涉及几种细胞毒药物及放疗联合使用，所以结果存在一定误差，有待于进一步病例积累。

来自德国的一项大宗病例研究显示t-MDS/AML患者中71%曾患有实体瘤，27.5%曾患有血液学肿瘤；实体瘤中乳腺癌占52%，肺癌占1%，血液学肿瘤中非霍奇金淋巴瘤（NHL）占46%，另外卵巢癌、宫颈癌、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤及自身免疫性疾病等经过前期细胞毒药物或放射治疗也可导致t-MDS/ AML形成［5］。因病例数较少，与文献报道不同，本研究91%为实体瘤，9%为血液学肿瘤。实体瘤中肺癌占30%，乳腺癌占20%；血液学肿瘤中NHL占100%。本研究还发现会厌鳞癌、食管鳞癌、结肠癌、膀胱癌及皮肤鳞癌患者放化疗后10～84个月继发t-MDS/AML，推测t-MDS/AML的发生似乎仅与患者前期使用过细胞毒药物及放射治疗有关，而与原发肿瘤类型无必然联系。

由于t-MDS/AML发病率较低，目前尚无统一治疗方案。治疗策略包括标准/大剂量化疗、造血干细胞移植治疗、去甲基化药物治疗、免疫调节治疗、支持治疗等。Takeyama等［8］研究了256例t-MDS/AML患者，72%患者接受AML标准方案（DA、小剂量阿糖胞苷）治疗，其中有7例治疗相关性急性早幼粒细胞白血病（t-APL）患者接受维甲酸治疗，85例（46%）获得CR，中位缓解持续时间为8.2个月，中位生存期为9.7个月。Godley等［9］研究了32例t-MDS/AML患者，使用大剂量阿糖胞苷联合米托蒽醌化疗，总有效率82%（CR 66%，PR 16%）。获得CR患者中有13例行异基因造血干细胞移植（aSCT）巩固治疗，3年生存率29%。目前aSCT是最有效的治疗方法。近年来欧洲骨髓移植登记处（EBMT）［10］和国际血液和骨髓移植研究分析中心（CIBMTR）［11］分别对aSCT治疗t-MDS/ AML进行了大规模的回顾性分析。EMBT报道3年无复发生存率33%，3年总生存率35%，1年非复发死亡率32%；CIBMTR报道5年无复发生存率21%，5年总生存率22%，1年治疗相关死亡率41%。EBMT及CIBMTR的研究显示t-MDS/AML中位生存期仅8个月。由于t-MDS/AML患者多为高龄患者，病情重，治疗相关死亡率高，故aSCT并未作为常用方案。

Bally等［12］入组了54例t-MDS/AML患者，71%伴有复杂核型，予以阿扎胞苷治疗（中位疗程4个周期），总有效率为39%，1、2、3年总生存率分别为36%、14%、8%。Lubbert等［13］入组了227例老年AML患者，中位年龄72岁，应用地西他滨（45 mg/m2d1～3，每6周为1个疗程）诱导治疗1～4个疗程，中位治疗2个疗程；52例患者完成4个疗程治疗后，继续予以地西他滨（20 mg/m2d1～3，每4～6周1个疗程）巩固治疗，总有效率为26%且不论患者是否伴有遗传学异常，1年生存率为28%，中位生存期5.5个月。近期Quintas-Cardama等［14］对t-MDS/AML预后因素进行了多变量Cox回归分析，结果显示以下为其独立不良预后因素：年龄＞65岁，体能状态评分为2～4分，-7和（或）复杂核型，WHO分类为RARS或RAEB-Ⅰ/Ⅱ，Hg＜11g/dL，PLT＜50×109/dL，有输血依耐。

本研究有6例患者行CAG/HAG加或不加地西他滨诱导治疗，2个周期后1例获得CR，1例疗效待评价，4例疾病进展，总有效率为20%；2例患者予以I/ DA诱导治疗，1个周期后均获得CR，有效率为100%。中位OS为27个月，优于文献报道，可能与患者病例数较少、无7号单倍体和复杂核型、随访时间短有关。

t-MDS/AML临床与血液学表现基本与原发MDS相似，但有一些特点：常为多系血细胞发育异常；染色体核型异常发生率高，且多为复杂核型；常继续进展转化为AML；预后较原发性MDS明显差。当肿瘤患者接受细胞毒药物和（或）放射治疗后数月至3年出现难以纠正的贫血、粒细胞缺乏、血小板减少、甚至全血细胞减少，特别是伴有复杂核型或5号和（或）7号染色体部分或完全缺失，骨髓形态符合MDS/AML则应考虑为t-MDS/AML。综合国内外及我们的治疗经验，t-MDS/AML患者体能状态评分为0～2分者，若为正常核型或伴有inv（16）和（或）t（8；21）治疗同原发AML，若为中高危核型，且适合移植，则首选aSCT，不适合移植则参加临床试验或尝试新药（去甲基化药物等）；患者体能状态评分为3～4分者，则首选对

症支持治疗。总体预后欠佳，重在预防。

1Vardiman JW，Thiele J，Arber DA，et al.The 2008 revision of the World Health Organization（WHO）classification of myeloid neoplasms and acute leukemia：rationale and important changes［J］. Blood，2009，114（5）：937-951.

2Zhang ZN，Shen T.Blood disease diagnostic and curative standard［M］.Second edition.Peking：Science Press，1998：259-266.［张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.第2版.北京：科学出版社，1998：259-266.］

3Deol A，Abrams J，Masood A，et al.Long-term follow up of patients proceeding to transplant using plerixafor mobilized stem cells and incidence of secondary myelodysplastic syndrome/AML［J］. Bone Marrow Transplant，2013，48（8）：1112-1116.

4Smith SM，Le Beau MM，Huo D，et al.Clinical-cytogenetic associations in 306 patients with therapy-related myelodysplasia and myeloid leukemia：the University of Chicago series［J］.Blood，2003，102（1）：43-52.

5Kayser S，Dohner K，Krauter J，et al.The impact of therapy-related acute myeloid leukemia（AML）on outcome in 2853 adult patients with newly diagnosed AML［J］.Blood，2011，117（7）：2137-2145.

6See HT，Thomas DA，Bueso-Ramos C，et al.Secondary leukemia after treatment with paclitaxel and carboplatin in a patient with recurrent ovarian cancer［J］.Int J Gynecol Cancer，2006，16 Suppl 1：236-240.

7Xiao ZJ，Hao YS.The research status of secondary leukemia［J］. Chin J Hematol，2001，22（11）：613-616.［肖志坚，郝玉书.继发性白血病的研究现况［J］.中华血液学杂志，2001，22（11）：613-616.］

8Takeyama K，Seto M，Uike N，et al.Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome：A large-scale Japanese study of clinical and cytogenetic features as well as prognostic factors［J］.International Journal of Hematology，2000，71（2）：144-152.

9Godley LA，Njiaju UO，Green M，et al.Treatment of therapy-related myeloid neoplasms with high-dose cytarabine/mitoxantrone followed by hematopoietic stem cell transplant［J］.Leuk Lymphoma，2010，51（6）：995-1006.

10 Kroger N，Brand R，van Biezen A，et al.Risk factors for therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia treated with allogeneic stem cell transplantation［J］.Haematologica，2009，94（4）：542-549.

11 Litzow MR，Tarima S，Perez WS，et al.Allogeneic transplantation for therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia［J］.Blood，2010，115（9）：1850-1857.

12 Bally C，Thepot S，Quesnel B，et al.Azacitidine in the treatment of therapy related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia（tMDS/AML）：a report on 54 patients by the Groupe Francophone Des Myelodysplasies（GFM）［J］.Leuk Res，2013，37（6）：637-640.

13 Lubbert M，Ruter BH，Claus R，et al.A multicenter phase II trial of decitabine as first-line treatment for older patients with acute myeloid leukemia judged unfit for induction chemotherapy［J］.Haematologica，2012，97（3）：393-401.

14 Quintas-Cardama A，Daver N，Kim H，et al.A Prognostic Model of Therapy-Related Myelodysplastic Syndrome for Predicting Survival and Transformation to Acute Myeloid Leukemia［J］.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2014，14（5）：401-410.

（2014-09-05收稿）

（2015-01-06修回）

（编辑：郑莉）

Clinical analysis of myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia secondary to malignant tumors in 11 cases

Chanjuan LI,Haifeng ZHAO,Weipeng ZHAO,Qian LI,Zhigang ZHAO,Xiaofang WANG,Yong YU,Yafei WANG,Yizhuo ZHANG

Yizhuo ZHANG;E-mail:yizhuozhang111@163.com

Objective:To investigate the etiology,clinical characteristics,and treatment of myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia(t-MDS/AML)secondary to malignant tumors.Methods:We retrospectively analyzed 11 patients with t-MDS/AML and investigated the treatment of primary tumors,clinical manifestations,treatment,and survival of t-MDS/AML patients.Results:A total of 11 patients were exposed to cytotoxic chemotherapeutic agents or radiation therapy for their primary tumors.The median latency was 36 months.Common symptoms were fatigue,dyspnea,bleeding,and infection,all of which were related to deficits in hematopoiesis.Therapeutic regimen included support therapy,immunomodulatory therapy,and chemotherapy.The median overall survival and disease-free survival periods were 28 months and 19 months,respectively,and the overall survival rate for 3 years was 44.4%.Conclusion:t-MDS/AML is a serious complication of chemotherapy or radiotherapy for a malignant or nonmalignant condition.The curative effect is limited,and prognosis is poor.Therefore,we should take t-MDS/AML into consideration when making treatment plans for cancer patients to evaluate treatment benefits and to avoid treatment-related complications.

myelodysplastic syndrome,acute myeloid leukemia,clinicopathological features,etiology,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20141533

天津医科大学肿瘤医院血液科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

*本文课题受国家自然科学基金面上项目（编号：30672208，81270603）和天津市科委面上项目（编号：13JCYBJC22800）资助

张翼鷟yizhuozhang111@163.com

Department of Hematology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.30672208 and 81270603)and the General Project of Tianjin Science and Technology Commission(No.13JCYBJC22800)

李婵娟专业方向为肿瘤血液病的基础与临床研究。

E-mail：lcj880924@163.com