胆囊肉瘤样癌6例及文献复习

秦燕子 欧玉荣 马莉 张琼 武世伍 吴礼高 陶仪声

·临床研究与应用·

胆囊肉瘤样癌6例及文献复习

秦燕子 欧玉荣 马莉 张琼 武世伍 吴礼高 陶仪声

目的：探讨胆囊肉瘤样癌的临床病理特点、诊断及鉴别诊断。方法：分析6例胆囊肉瘤样癌的临床特点、组织病理学及免疫组织化学特点，进行随访，并复习相关文献。结果：胆囊肉瘤样癌组织病理学上以梭形细胞为主，免疫组织化学提示上皮标记及间叶标记阳性。结论：胆囊肉瘤样癌可以通过组织病理学特点、免疫组织化学标记明确诊断。目前治疗手段以根治性切除为主，但是由于该恶性肿瘤发生率较低，仍需搜集相关病例并长期随访跟踪，找到更好的治疗方法，以提高患者的生存率或生存质量。

肉瘤样癌 细胞角蛋白 波形蛋白 免疫组织化学

肉瘤样癌（sarcomatiod carcinoma，SC）亦称梭形细胞癌，是指形态学类似梭形细胞肉瘤但实际上为癌的一类来源于上皮组织的恶性肿瘤的总称，可发生于全身多个器官，但以上呼吸道、肺、乳腺和肾常见［1］。胆囊肉瘤样癌是一种罕见的恶性肿瘤，目前国内外报道较少，其临床特点、治疗方法仍处于探索阶段。本研究对安徽省蚌埠医学院第一附属医院确诊的6例胆囊肉瘤样癌进行临床、病理分析，并复习文献，对该病进行系统概括。

1 材料与方法

1.1临床资料

2011年10月至2014年1月安徽省蚌埠医学院第一附属医院收治6例胆囊肉瘤样患者，其中4例为住院病例，1例为门诊病例，1例为外地会诊病例；男性2例，女性4例；年龄50～80岁，平均年龄65岁。除1例无不适感仅于体检中发现胆囊占位外，其余患者主诉上腹部持续隐痛或明显疼痛2月余至1年。体检：上腹部均触及肿块，神清、腹软、无压痛、反跳痛，肝脾肋下未见，未见胃肠型及蠕动波，移动性浊音阴性。实验室检查：CT或彩超均提示胆囊占位，胆囊癌可能。术后标本送至本院病理科检查。

1.2方法

标本均经10%福尔马林液固定，常规脱水、石蜡包埋、切片、HE染色。免疫组织化学采用ElivisionTMPlus法：过氧化氢阻断、抗原修复、滴一抗、滴增强剂、滴二抗、DAB显色、中性树胶封片。广谱细胞角蛋白（AE1/AE3）、细胞角蛋白7（CK7）、细胞角蛋白20（CK20）、低分子细胞角蛋白（CKL）、高分子角蛋白（CKH）、波形蛋白（Vimentin）、癌胚抗原（CEA）、CD21、CD23、CD117、CD34、CD31、CD68、上皮膜抗原（EMA）、结蛋白（Desmin）、Dog-1、S-100蛋白、钙结合蛋白（Calretinin）、p63蛋白、白细胞共同抗原（LCA）、HMB45、MelanA、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、WT-1、平滑肌肌动蛋白（SMA）、Ki-67核抗原

（Ki-67）抗体均购自福州迈新生物有限公司。

2 结果

2.1巨检

4例住院病例送检胆囊直径为4.0～14.0 cm，胆囊壁不同程度增厚，肿块位于胆囊底部或体部，呈弥漫型、结节型或隆起型，肿块直径约4.0～14.0 cm，质硬，切面均灰白，其中2例内含结石；门诊及会诊患者肿瘤情况具体不详。

2.2组织病理学

5例以异型增生的梭形细胞为主，局部区域见纤维组织构成的包膜，可见癌性腺体与梭形细胞癌移行区域，梭形细胞排列成席纹状、束状，似流水线般，伴大片坏死，局部区域呈地图样坏死，可见瘤巨细胞，瘤细胞核深染、核仁明显、核膜清晰、核分裂象易查见，染色质稍粗，形态似多形性未分化肉瘤；1例以核大、深染的多角形细胞为主，似呈巢，胞质空亮，核膜清晰，核仁亦见，形态上类似恶性黑色素瘤。于2例中查见肿瘤组织已侵及肝脏组织，1例伴有淋巴结转移及肝脏、网膜组织受累（图1）。

图1 胆囊肉瘤样癌组织病理学特点（H&E×400）Figure 1Pathological characterisitics of sarcomatoid carcinoma of the gallbladder（H&E×400）

2.3免疫组织化学标记

6例胆囊恶性肿瘤中：5例AE1/AE3阳性；2例CK7阳性；Vimentin均阳性；Ki-67均阳性，阳性率为30%～90%；CK20、CKL、CKH、CEA、CD21、CD23、CD117、CD34、CD31、CD68、EMA、Desmin、Dog-1、S-100蛋白、Calretinin、p63、LCA、HMB45、MelanA、NSE、WT-1、SMA均阴性（图2）。

图2 胆囊肉瘤样癌的免疫蛋白表型（ElivisionTM×400）Figure 2Immune protein phenotype of sarcomatoid carcinoma of the gallbladder（ElivisionTM×400）

2.4手术方式及预后

4例住院患者均行胆囊切除术，随访截至2014年11月，患者均死亡，生存时间270～360 d，平均277 d；会诊患者亦行胆囊切除术，门诊患者手术不详，均失访。

3 讨论

3.1概述

胆囊肉瘤样癌是一种极其少见的恶性肿瘤，由1907年Landsteiner首次报道，其临床表现与胆囊腺癌极其相似［2］。Hu等［3］通过研究指出仅有56例胆囊肉瘤样癌英文文献报道，发现患者一般会出现腹部疼痛、发热、黄疸、恶心、呕吐、纳差等，可同时伴有胆囊结石及慢性胆囊炎病史。其男女发病约为1:3.25［4］。本研究报道的6例患者大部分出现腹部不适感，2例伴有胆囊结石，4例为女性，年龄均＞50岁，与文献报道相符。

3.2特点

胆囊肉瘤样癌，肿块常与周围广泛粘连，多发生于胆囊体部，呈息肉状、结节状或弥漫浸润胆囊壁，切面灰黄白色，常伴灶性出血、坏死，巨检胆囊多增大、囊壁增厚、僵硬呈瓷器样改变。其预后极差，患者多发生肝脏或淋巴结转移［2］。本组中肿块大多位于胆囊底部或体部，3例已发生肝脏转移。

组织学方面肉瘤样癌包括上皮样和肉瘤样两种成分，二者可见移行区，大多数病例报道更多的是强调其肉瘤样成分［5-7］。胆囊肉瘤样癌常由肉瘤样和上皮性癌两种成分组成，肉瘤样癌为肿瘤的主要成分，由错综复杂或交织束状排列的梭形细胞和（或）多形性细胞组成，细胞异型性明显，核分裂象多，排列成束状、漩涡状和编织状，弥漫分布。本组中1例胆囊肉瘤样癌肿瘤组织以多角形细胞为主，形态类似恶性黑色素瘤，有别于大部分胆囊肉瘤样癌典型的梭形肿瘤细胞特点。

免疫组织化学表明，肉瘤样癌细胞均表达细胞角蛋白，部分同时表达EMA、Vimentin表达阳性，增殖指数Ki-67呈高表达。胆囊肉瘤样癌的主要诊断依

据是：肿瘤表现为明确的肉瘤样和上皮性癌两种成分，二者之间有或无过渡，或完全为单一肉瘤样成分；两种成分均表达上皮性标记，肉瘤样成分可同时表达间叶及上皮标记。肉瘤样癌的Ki-67表达明显高于单纯的恶性上皮细胞癌，预后情况取决于Ki-67的增殖活性，Ki-67值越高，肉瘤样癌的侵袭能力越强［8］。单纯依靠影像学并不能很好的鉴别该肿瘤，免疫组织化学有利于该肿瘤的诊断。Doval等［2］通过实验得出该肿瘤细胞强而弥漫表达Vimentin，AE1/AE3呈中等强度表达，而LCA和神经突触素（SYN）不表达。

本研究报道的6例胆囊肉瘤样癌，镜下特点与文献报道一致，同时免疫组织化学上皮标记细胞角蛋白AE1/AE3或者细胞角蛋白CK7阳性，间叶标记Vimentin均阳性，而增殖指数均较高。

3.3鉴别诊断

3.3.1癌肉瘤此类肿瘤由癌和肉瘤两种成分组成，肉瘤成分表现多样，包括纤维肉瘤、骨和软骨肉瘤、横纹肌肉瘤等，光镜下与肉瘤样癌鉴别困难，癌肉瘤上皮性肿瘤区表达上皮标记，间质肉瘤区表达间叶标记，而肉瘤样癌肿瘤细胞上皮及间叶标记均阳性。

3.3.2多形性未分化肉瘤此类肿瘤在形态学上与肉瘤样癌极其相似，但是前者上皮标记阴性而CD68、溶菌酶等阳性，与后者相反。本组中肿瘤细胞CD68表达阴性，排除了多形性未分肉瘤的诊断。

3.3.3恶性黑色素瘤此类肿瘤形态多种，有时表现为梭形或多形性细胞，核仁常明显，间质少，免疫标记恶性黑色素瘤HMB-45和S-100阳性，而上皮标记多为阴性。本研究6例肉瘤样癌均与恶性黑色瘤鉴别，HMB-45、S-100均阴性，故可以排除。

3.3.4鳞状细胞癌胆囊鳞状细胞癌是一类完全由鳞状细胞组织的恶性上皮性肿瘤，大多数伴有鳞状分化的胆囊癌是腺鳞癌，可见灶性的腺管成分。对于诊断胆囊单纯的鳞状细胞癌必须要求多取材，确定没有癌性腺体，才能诊断。该肿瘤光镜观察上皮性癌细胞呈巢团状，可见细胞癌巢中央可见角化珠［9］。其免疫组织化学上皮源性标记表达阳性，间叶源性标记并不表达，有别于胆囊肉瘤样癌。

3.4发生机制

肉瘤样癌属上皮细胞源性，包括上皮成分和间叶成分（肉瘤样成分），其发生机制目前还处于探索阶段。有研究指出肉瘤样癌的发生与上皮间充质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）密切相关。EMT途径的激活在上皮成分转化成肉瘤或肉瘤样细胞的过程中起到了重要的作用［10］。EMT是细胞塑形的一个过程，角蛋白为主的细胞骨架变为波形蛋白为主的细胞骨架，细胞骨架重排，形成细胞基质豁附，引起细胞表型的改变，同时获得间质的特征，包括成纤维细胞样的塑形，细胞运动能力增强，并且上调了间质标记蛋白如Vimentin［11-12］。当上皮细胞向间质细胞转化时，其形态由卵圆形转变为纺锤形［13］。本学说目前被认为与肺肉瘤样癌的发生、发展密切相关［14-15］。但是关于胆囊肉瘤样癌与EMT的关系目前鲜见文献报道。

3.5治疗与预后

胆囊肉瘤样癌是一种恶性程度极高、侵袭性极强、预后极差的肿瘤，其预后与肿瘤的临床分期、浸润程度、淋巴结是否转移、手术范围等有关［16］。Hu等［3］分析了56例病例，胆囊肉瘤样癌的中位生存时间仅9个月（6～12个月）。目前大部分学者认为，明确胆囊肉瘤样癌诊断后应尽早采取根治性手术，全身化疗和局部放疗在治疗中占有重要地位，化疗应选用浸润癌的方案，而不应采用针对肉瘤的方案。对于不能耐受或不愿意接受根治术的患者，采用胆囊切除+胆道引流术，术后全身化疗和局部放疗［3，17］。总的来说，胆囊肉瘤样癌预后极差，若条件允许，根治是首选的治疗方法。本研究报道的6例病例中，4例住院患者均行胆囊根治性手术，随访截至2014年11月，均已死亡，仅生存6～12个月。由于该肿瘤为少发肿瘤，缺乏大批量的数据分析，需要长期收集相关病例才能了解其特点，利于临床治疗。

1Seok JY，Kim YB.Sarcomatoid hepatocellular carcinoma［J］.Korean J Hepatol，2010，16（1）:89-94.

2Doval DC，Azam S，Mehta A，et al.A report of sarcomatoid carcinoma of the gallbladder treated with palliative deocetaxel and gemcitabine chemotherapy［J］.J Gastrointest Canc，2014，45:270-274.

3Hu ZH，Li ZW，Shen L，et al.Surgical therapy and prognosis of sarcomatoid carcinoma of the gallbladder［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9（2）:175-179.

4Zhang L，Chen Z，Fukuma M，et al.Prognostic significance of race and tumor size in carcinosarcoma of gallbladder:a meta-analysis of 68 cases［J］.Int J Clin Exp Pathol，2008，1（1）:75-83.

5Takahashi Y，Fukushima J，Fukusato T，et al.Sarcomatoid arcinoma with components of small cell carcinoma and undifferentiated carcinoma of the gallbladder［J］.Pathol Int，2004，54（11）:866-871.

6Huguet KL，Hughes CB，Hewitt WR.Gallbladder carcinosarcoma: a case report and literature review［J］.J Gastrointest Surg，2005，9（6）: 818-821.

7Sodergren MH，Silva MA，Read-Jones SL，et al.Carcinosarcoma of the biliary tract:two case reports and a review of the literature［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol，2005，17（6）:683-685.

8Kubota K，Kakuta Y，Kawamura S，et a1.Undifierentiated spindle-cell carcinoma of the gallbladder:an immunohistochemieal study［J］.J Hepatobiliary Pancreat Surg，2006，13（5）:468-471.

9；I BO H-J”4V O"JK JO?"O BM ZT JTD M JO JD PQ BU I PM PH JD BM PGT RV BNPV TD FM M

carcinoma of the gallbladder:One case report［J］.Hepatobiliary and Pancreatic Surgery，2014，26（5）:430-432.［章力，孙爱静.胆囊鳞状细胞癌一例临床病理分析［J］.肝胆胰外科杂志，2014，26（5）: 430-432.］

10 Gotzmann J，Mikula M，Eger A，et al.Molecular aspects of epithelial cell plasticity:implications for local tumor invasion and metastasis［J］.Mutat Res，2004，566（1）:9-20.

11 Gavert N，Ben-Ze'ev A.Epithelial-mesenchymal transition and the invasive potential of tumors［J］.Trends Mol Med，2008，14（5）: 199-209.

12 Marotta LL，Polyak K.Cancer stem cells:a model in the making［J］. Curr Opin Genet Dev，2009，19（1）:44-50.

13 Whitbread AK，Veveris-Lowe TL，Lawrence MCP，et al.The role of kallikrein-related peptidases in prostate cancer:potential involvement in an epithelial to mesenchymal transition［J］.Biol Chem，2006，387（6）:707-714.

14 Pelosi G，Sonzogni A，De Pas T，et al.Review Article:Pulmonary Sarcomatoid Carcinomas:A Practical Overview［J］.Int JSurg Pathol，2010，18（2）:103-120.

15 Zheng X，Sun BC，Zhao XL，et al.Relationship between vasculogenic mimicry and epithelial-to-mesenchymal transition in pulmonary sarcomatoid carcinoma［J］.Chin J Clin Oncol.2013，40（8）: 431-435.［郑旭，孙保存，赵秀兰，等.肺肉瘤样癌中血管生成拟态的形态及其与上皮间质转化的关系［J］.中国肿瘤临床，2013，40（8）: 431-435.］

16 Uzun MA，Koksal N，Gunerhan Y，et al.Carcinosarcoma of the gallbladder:report of a case［J］.Surg Today，2009，39（2）:168-171.

17 Liu KH，Yeh TS，Hwang TL，et al.Surgical management of gallbladder sarcomatoid carcinoma［J］.World J Gastroenterol，2009，15（15）:1876-1879.

（2014-12-22收稿）

（2015-01-20修回）

（编辑：周晓颖）

Gallbladder sarcomatoid carcinoma:six cases and literature review

Yanzi QIN,Yurong OU,Li MA,Qiong ZHANG,Shiwu WU,Ligao WU,Yisheng TAO

Yisheng TAO;E-mail:tys101041@126.com

Objective:To investigate the clinicopathological features,diagnosis,and differential diagnosis of gallbladder sarcomatoid carcinoma.Methods:The clinical manifestations and the microscopic and immunohistochemical characteristics of six patients with gallbladder sarcomatoid carcinoma were analyzed with a follow-up period.Related literature was reviewed.Results: Immunohistochemical markers of gallbladder sarcomatoid carcinoma with spindle cell morphology were epithelial and mesenchymal positivity.Conclusion:Gallbladdersarcomatoidcarcinomacouldbefirmlydiagnosedbymicroscopicmorphologyand immunohistochemistry.Radical resection is currently used to treat such patients.However,more cases with longer follow-up period are needed to discover better treatments and improve the survival of these patients.

sarcomatoid carcinoma,cytokeratin,vimentin,immunohistochemistry

10.3969/j.issn.1000-8179.20142106

安徽省蚌埠医学院第一附属医院病理科，蚌埠医学院病理学教研室（安徽省蚌埠市230004）

陶仪声tys101041@126.com

Department of Pathology,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233030;Department of Pathology,Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China

秦燕子专业方向为临床病理外检及肿瘤病理研究。

E-mail：18725525611@163.com