保乳治疗对年轻三阴性乳腺癌患者预后的影响

冯新熠 陆苏 刘晓 刘红

·临床研究与应用·

保乳治疗对年轻三阴性乳腺癌患者预后的影响

冯新熠 陆苏 刘晓 刘红

目的：探讨保乳手术对年龄在35岁以下三阴性乳腺癌患者预后的影响。方法：回顾型分析2000年1月至2009年12月天津医科大学肿瘤医院收治126例行保乳手术的年轻乳腺癌患者的临床资料，根据免疫组织化学法将患者分为三阴性乳腺癌及非三阴性乳腺癌两组，比较其临床病理学特征及生存情况。结果：在接受保乳治疗的年轻患者中，三阴性乳腺癌患者的发病年龄早（P=0.029）、复发转移时间早（P=0.041）、组织学分级高（P=0.020）。三阴组和非三阴组5年局部复发率分别为14.3%W T.4.4%（P=0.048），5年远处转移率分别为14.3%W T.12.1%（P=0.731），总生存率分别为91.4%W T.95.6%（P=0.349）。Cox比例风险模型多因素分析显示组织分级是局部复发的独立预后因素（HR=10.686，P=0.019），三阴性并不是局部复发的独立预后因素（HR=3.469，P=0.064）。肿瘤分期是生存的独立预后因素（HR=3.503，P=0.001），组织学分级较高的患者死亡风险亦增高（HR=5.472，P= 0.020）。结论：保乳术后三阴性乳腺癌年轻患者复发转移时间早，局部复发率较高，而其远处转移率和总生存率与非三阴性乳腺癌患者比较并无显著性差异。三阴性乳腺癌年轻患者仍可接受保乳治疗。

三阴性乳腺癌 保乳治疗 预后

一系列临床研究证实，年轻乳腺癌患者较老年患者预后更差［1］。由于保乳手术创面小且保留形体美感，年轻患者在治疗手段上更倾向于保乳手术，然而其术后局部复发率亦更高。有研究表明导致保乳手术局部复发的危险因素为年龄＜50岁和组织分级为3级［2］，但目前对于三阴性乳腺癌年轻患者的保乳术后疗效的临床病例研究尚少，治疗规范仍存在争议。本研究收集年龄＜35岁行保乳手术的乳腺癌患者的临床病理学资料，分析其中三阴性乳腺癌及非三阴性乳腺癌的临床病理学特征及生存情况，以期

为治疗方法的选择提供依据。

1 材料与方法

1.1病例资料

收集2000年1月至2009年12月天津医科大学肿瘤医院收治126例行保乳手术的年轻乳腺癌患者资料。入选标准：初诊年龄＜35岁；接受保乳手术治疗；有完整的临床病理资料。排除标准：初治时已发现远处转移；炎性乳腺癌。根据2011年圣加伦会议专家共识，采用免疫组织化学法检测病理结果。其判定方法为：1）雌激素受体和孕激素受体阳性指染色阳性细胞数在1%以上；2）HER-2染色0或+被判定为阴性，+++被判定为阳性，++采用荧光原位杂交进行验证，FISH结果阳性判定为阳性，相反则判定为阴性［3］。本研究根据免疫组织化学法参考激素受体和HER-2状态将患者分为：ER、PR和HER-2均阴性定义为三阴性乳腺癌，其他定义为非三阴性乳腺癌。126例患者均行肿瘤局部扩大切除术加腋窝淋巴结清扫术，术中对标本上下、内外、浅表基底6点取材行冰冻病理检查，术后行石蜡切片病理检查以确保切缘阴性。术后行辅助化疗和放疗，对激素受体ER、PR阳性的患者行内分泌治疗，药物以三苯氧胺为主。

1.2随访

术后2年内每3个月复查1次，术后第3年开始每6个月复查1次，术后第5年后每年复查1次。复查内容包括乳腺肿瘤标志物、乳腺超声、钼靶、胸片、腹部超声等检查，必要时行全身骨扫描等检查。通过临床或组织学检测诊断乳腺癌局部复发或远处转移。随访从初次确诊乳腺癌开始计算，随访至患者死亡或截至2013年12月。随访方式为电话、信件、查阅门诊住院病历等，随访内容主要为患者是否生存及复发转移。局部复发及远处转移时间按手术日期至确诊肿瘤复发转移日期计算。总生存时间按手术日期至乳腺癌相关性死亡日期计算。

1.3统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。运用χ2检验比较不同分子分型之间临床病理学特征差异，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank法进行组间对比，采用Cox比例风险模型进行预后的多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1临床病理学特征

患者中位年龄为32（18～35）岁。肿瘤大小均值为2.2 cm，淋巴结阳性率为19.8%（25/126）。患者术后免疫组织化学法结果：三阴组占27%（35/126），非三阴组占73%（91/126）。三阴组年龄＜35岁患者占77.1%（27/35），高于非三阴组（P=0.029）；组织学Ⅲ级占25.7%（9/35），较非三阴性患者高（P=0.020）；在复发转移患者中，三阴组的1年内复发转移患者占40%（4/10），高于非三阴组（P=0.041）；肿瘤大小和有无淋巴结转移方面差异无统计学意义（表1）。

表1 年龄＜35岁的三阴性与非三阴性乳腺癌保乳患者的临床病理特征比较Table 1Clinicopathologic characteristics of triple-negative breast cancer（TNBC）and non-TNBC patients aged under 35 years who underwent breast-conserving surgery（BCS）

2.2预后分析

中位随访时间为70个月。5年总局部复发率为7.1%（9/126），总转移率为12.7%（16/126），患者总生存率为94.4%（119/126）。Kaplan-Meier生存分析显示：三阴性和非三阴性乳腺癌患者的5年局部复发率为14.3%W T. 4.4%，差异具有统计学意义（P=0.048，图1）；5年远处转移率为14.3%W T.12.1%，5年生存率为91.4%W T.95.6%，差异均无统计学意义（P=0.731，P=0.349，图2，3）。

图1 三阴性与非三阴性乳腺癌保乳患者无局部复发生存比较Figure 1Kaplan-Meier analysis of local recurrence-free survival based on molecular subtype of patients who underwent BCS

图2 三阴性与非三阴性乳腺癌保乳患者无远处转移生存比较Figure 2Kaplan-Meier analysis of distant recurrence-free survival based on molecular subtype of patients who underwent BCS

图3 三阴性与非三阴性乳腺癌保乳患者总生存比较Figure 3Kaplan-Meier analysis of OS based on molecular subtype of patients who underwent BCS

2.3单因素分析

研究结果显示，未接受化疗和内分泌治疗，组织学分级较高，三阴性乳腺癌患者的局部复发率较高。淋巴结转移数较多，肿瘤分期较高，组织学分级较高的患者死亡率较高（表2）。

表2 年轻保乳患者影响生存的单因素分析Table 2Univariate analysis of prognostic factors affecting survival of patients aged under 35 years undergoing BCS

2.4多因素分析

将单因素分析中差异具有统计学意义的因素纳入Cox比例风险模型，采用前进法进行多因素分析。结果提示三阴性乳腺癌保乳术后患者局部复发风险高，但差异无统计学意义（HR=3.469，P=0.064）。组织分级是影响保乳术后患者局部复发的独立预后因素（HR=10.686，P=0.019）。肿瘤分期与组织学分级是影响保乳患者生存的独立预后因素（HR=3.503，P= 0.001与HR=5.472，P=0.020），见表3。

表2 年轻保乳患者的影响生存的单因素分析（续表2）Table 2Univariate analysis of prognostic factors affecting survival of patients aged under 35 years who underwent BCS

表3 影响年轻保乳患者生存的多因素分析Table 3Multivariate analysis of prognostic factors affecting survival of patients aged under 35 years who underwent BCS

3 讨论

近几十年来乳腺癌术式的改善显著提高了患者的生存质量，本研究综合评价各种临床病理因素，特别是保乳治疗对年轻三阴性乳腺癌患者预后的影响。

通过基因分型定义乳腺癌亚型已得到广泛认同［4］，其中三阴性乳腺癌患者发病年龄偏低且组织学分级较高［5-6］，侵袭性较强，保乳术后复发时间较早［7-8］。有研究提示，三阴性、低龄、肿瘤大小为保乳术后局部复发的独立影响因子［9］。本研究中的126例年轻保乳患者中，三阴性乳腺癌患者组织学分级高，复发转移时间早，这与早期一系列研究结果一致。另一项对平均年龄为55岁的乳腺癌保乳患者的研究指出，5年总局部复发率为1.8%，远处转移率为6.3%［10］。本研究患者5年总局部复发率为7.1%，总转移率为12.7%，总生存率为94.4%。本研究患者的预后较其他文献的报道更差，主要原因可能是本研究人群为年轻患者，年轻女性致密乳腺富含更多的IGF-1，其水平较高被认为是绝经前女性罹患乳腺癌的危险因素［11］。

保乳治疗对三阴性乳腺癌患者预后的影响，文献报道结果并不一致。Caudle等［12］的研究显示，HER-2型和三阴性乳腺癌患者保乳术后预后较差，局部复发率更高（P=0.001）。Solin等［13］的研究发现，多因素分析中三阴性乳腺癌并不是影响保乳手术预后的独立影响因素（P=0.097）。另一项研究显示，三

阴性乳腺癌并未造成年轻乳腺癌患者保乳术后局部复发率升高（P=0.849）［14］。本研究中三阴性乳腺癌患者的5年局部复发率较非三阴性高，5年远处转移率及5年生存率均无差别，多因素分析结果提示三阴性并不是局部复发的独立预后因素。原因可能是患者年轻，总体局部复发率较高，降低了三阴性乳腺癌对于保乳术后局部复发的作用。目前尚不能确定对于年轻三阴性乳腺癌患者，根治术能否带来比保乳术更佳的预后效果。有研究发现在三阴性乳腺癌者中，根治术和保乳术在局部复发、远处转移及总生存率上并无显著性差异［15］，证实扩大切除范围并未对患者生存情况带来改善。这提示了虽然年轻三阴性乳腺癌患者对内分泌及曲妥珠单抗靶向治疗无效且侵袭性较强，但是只要给予更为积极的治疗，保乳手术仍然是该类患者可行的治疗选择。

综上所述，虽然保乳术后年轻三阴性乳腺癌患者复发转移时间早，局部复发率较高，然而其远处转移率和总生存率与非三阴性乳腺癌患者并无显著性差异。保乳治疗仍是年轻三阴性乳腺癌患者的合适选择。

1Goksu SS，Tastekin D，Arslan D，et al.Clinicopathologic features and molecular subtypes of breast cancer in young women（age＜/= 35）［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（16）:6665-6668.

2Jones HA，Antonini N，Hart AA，et al.Impact of pathological characteristics on local relapse after breast-conserving therapy:a subgroup analysis of the EORTC boost versus no boost trial［J］.J Clin Oncol，2009，27（30）:4939-4947.

3Goldhirsch A，Wood WC，Coates AS，et al.Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer:highlights of the St.Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011［J］.Ann Oncol，2011，22（8）:1736-1747.

4Zhu X，Ying J，Wang F，et al.Estrogen receptor，progesterone receptor，and human epidermal growth factor receptor 2 status in invasive breast cancer:a 3，198 cases study at National Cancer Center，China［J］.Breast Cancer Res Treat，2014，147（3）:551-555.

5"T BH B 4”，JO PT I JU B 5”）PK P 5”FUBM?1SPH O PT U JDG BD U PSTG PS U SJ-ple-negative breast cancer patients receiving preoperative systemic chemotherapy［J］.Clin Breast Cancer，2013，13（1）:40-46.

6Lin NU，Vanderplas A，Hughes ME，et al.Clinicopathologic features，patterns of recurrence，and survival among women with triple-negative breast cancer in the national comprehensive cancer network［J］.Cancer，2012，118（22）:5463-5472.

7Bayoumi Y，AbdelSamie A，Abdelsaid A，et al.Locoregional recurrence of triple-negative breast cancer:effect of type of surgery and BEK V WB O UQPT U PQF SBU JWF SBEJPU I FSBQ Z＜+”?”SFBT U”BO D FS?”PW F.FE Press），2014，6:151-158.

8Kim JE，Ahn HJ，Ahn JH，et al.Impact of triple-negative breast cancer phenotype on prognosis in patients with stage I breast cancer［J］.J Breast Cancer，2012，15（2）:197-202.

9Hattangadi-Gluth JA，Wo JY，Nguyen PL，et al.Basal subtype of invasive breast cancer is associated with a higher risk of true recurrence after conventional breast-conserving therapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82（3）:1185-1191.

10 Nguyen PL，Taghian AG，Katz MS，et al.Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor，progesterone receptor，and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breast-conserving therapy［J］.J Clin Oncol，2008，26（14）:2373-2378.

11 Eriksson L，Czene K，Rosenberg L，et al.Possible influence of mammographic density on local and locoregional recurrence of breast cancer［J］.Breast Cancer Res，2013，15（4）:R56.

12 Caudle AS，Yu TK，Tucker SL，et al.Local-regional control according to surrogate markers of breast cancer subtypes and response to O FPBEK V WB O UD I FNPU I FSBQZJO C SFBT UD BO D FS Q BU JFO U T V O EFSH PJO H breast conserving therapy［J］.Breast Cancer Res，2012，14（3）:R83.

13 Solin LJ，Hwang WT，Vapiwala N.Outcome after breast conservation treatment with radiation for women with triple-negative early-stage invasive breast carcinoma［J］.Clin Breast Cancer，2009，9（2）:96-100.

14 Kim HJ，Han W，Yi OV，et al.Young age is associated with ipsilateral breast tumor recurrence after breast conserving surgery and radiation therapy in patients with HER2-positive/ER-negative subtype［J］.Breast Cancer Res Treat，2011，130（2）:499-505.

15 Martinez-Ramos D，Escrig-Sos J，Torrella-Ramos A，et al.Is conservative surgery a good option for patients with"triple negative" breast cancer［J］？Breast，2012，21（3）:401-405.

（2014-09-24收稿）

（2014-12-17修回）

Effect of breast-conserving surgery on the prognosis of young women with triple-negative breast carcinoma

Xinyi FENG,Su LU,Xiao LIU,Hong LIU

Hong LIU;E-mail:lh713@163.com

Objective:To evaluate the outcomes of women aged under 35 years with triple-negative(TN)breast cancer(BC)who underwent breast-conserving surgery(BCS).Methods:The medical records of 126 patients aged under 35 years who underwent BCS in the Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between January 2000 and December 2009 were retrospectively reviewed.On the basis of immunohistochemical methods,the patients were divided into TN and non-TN groups.The clinical features between the groups were compared to clarify the prognostic significance of TNBC.Results:The TN group was significantly associated with young age(P=0.029),early recurrence and metastasis(P=0.041),as well as high histological grade(P=0.020).Five-year recurrence rates were 14.3%and 4.4%in the TN and non-TN groups,respectively(P=0.048).The distant metastasis rate between the two groups was 14.3%vs.12.1%(P=0.731),and the overall survival(OS)rate was 91.4%vs.95.6%(P=0.349).Multivariate analysis was performed,and the recurrence rate was associated with histological grade(HR=10.686,P=0.019).TN was not the risk factor for local failure(HR=3.469;P=0.064).The factors associated with OS were TNM stage(HR=3.503,P=0.001)and histological grade(HR= 5.472,P=0.020).Conclusion:The TN group exhibited earlier recurrence and metastasis,as well as higher recurrence rates,than those of the non-TN group.However,there were no significant differences in the distant metastasis rate and OS between TN and non-TN groups.Thus,TNBC should not be contraindicated for breast conservation.

triple-negative breast carcinomas,breast-conserving surgery,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20141621

天津医科大学肿瘤医院乳腺二科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室（天津市300060）

刘红lh713@163.com

The Second Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China

冯新熠专业方向为乳腺癌的个体化综合诊治。

E-mail：446504875@qq.com