恶性淋巴瘤合并静脉血栓栓塞的临床特征及血液学指标检测

2015-11-23傅爱林沈刚汪小葛沈文香

中国肿瘤临床 2015年4期

傅爱林沈刚汪小葛沈文香

·临床研究与应用·

傅爱林①沈刚①汪小葛②沈文香①

目的：了解恶性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）患者并发静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的临床特点及血液学指标变化情况，为预防和治疗ML合并VTE提供有效依据。方法：回顾性分析2010年10月至2014年4月江苏大学附属昆山医院收治的65例ML合并VTE患者的临床资料，观察凝血功能和血液流变学等血栓相关血液学指标。结果：ML合并VTE患者男女比例为2.61：1，主要集中于较晚期的患者，81.54%病例为ⅢB～Ⅳ期。66.15%（43例）在ML确诊后发现。55例（84.62%）并发深静肿血栓形成（deep vein thrombosis，DVT），7例（10.77%）并发肺栓塞（pulmonary embolism，PE），仅3例（4.62%）同时并发DVT和PE。上肢和颈部静脉为DVT的最常见发生部位，占67.27%（37例）。ML合并DVT主要表现为患肢肿胀、胀痛和皮温升高，而PE患者表现为不明原因的呼吸困难、胸痛和晕厥。55例DVT患者治疗总有效率为49.09%（27例），而PE患者仅为14.29%（1例）。与单独ML患者相比，ML合并VTE患者血小板聚集、D-dimer、血液高切黏度、低切黏度、血浆黏度、红细胞比容、红细胞聚集指数和刚性指数均明显升高，而APTT、血沉、变形指数和血平均流速明显降低。结论：ML合并VTE多为DVT，好发于男性，且集中于晚期患者，上肢和颈部静脉为好发部位，患者血液学指标向“易栓状态”变化。

恶性淋巴瘤静脉血栓栓塞临床特征血液学

恶性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是一种发生在淋巴结或淋巴结外组织或器官的恶性肿瘤。近十年来，该病的发病率逐年增加，已进入十大高发肿瘤行列，其发病率在我国和西方发达国家分别为常

见恶性肿瘤的第7位和前10位。静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是肿瘤发生发展病程和治疗过程中的一种血栓栓塞性复杂的疾病，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），已列为第2位恶性肿瘤患者死亡因素［1］。流行病学调查表明，ML己成为居胃肠道肿瘤及肺癌的第三位常见的并发VTE的疾病［2］。因此，本研究通过了解ML合并VTE的临床特征及相关血液学水平变化情况，为预防和治疗ML合并VTE提供参考资料。

1 材料与方法

1.1研究对象

选择2010年10月至2014年4月在江苏大学附属昆山医院门诊或住院的确诊为ML合并VTE患者共65例。所有患者均符合Kid/WHO分类的肿瘤病理诊断标准以及中华医学会2007版《肺栓塞的诊断与治疗指南》和《深静脉血栓形成的诊断与治疗指南》的PE和DVT诊断标准，由患者或监护人签署知情同意书。排除标准：不符合ML、PE和DVT诊断标准的患者；未进行凝血功能和血液流变学等血栓相关血液学指标检查的患者；外周静脉置入中心静脉导管术和锁骨下静脉穿刺置管术的患者；信息资料不完善的患者；未接受化疗1周以上的患者。

1.2方法

1.2.1观察指标通过查阅患者病历、患者住院或门诊复查，并结合本院病案室的随访电话或信件调查进行随访，获得患者ML和血栓形成资料。调查项目包括：年龄、性别、肥胖指数、病理类型、临床分期、血栓形成时间、形成部位以及临床症状等。

1.2.2疗效判定标准参照相关文献报道的疗效评价标准进行疗效判定［3-4］。根据患肢肿胀消退和胀痛缓解情况及静脉彩超检查结果评价DVT疗效：1）治愈：患肢肿胀基本消失或完全消退，胀痛基本缓解或完全缓解，双下（上）肢周径相差＜1 cm，静脉彩超示髂股深静脉血管通畅或管腔残余狭窄＜25%；2）好转：患肢肿胀和胀痛明显减轻，双下（上）肢周径相差1～2 cm，髂股深静脉管腔残余狭窄范围为25%～75%；3）无效：治疗前后患肢肿胀和胀痛变化差异不显著，髂股深静脉管腔残余狭窄＞75%；4）恶化或死亡：患肢肿胀和胀痛无缓解或加重，髂股深静脉管腔残余狭窄较前加重或阻塞。根据临床症状及螺旋CT血管成像结果评价PE疗效：1）治愈：呼吸困难等临床症状完全消失，螺旋CT血管成像提示栓子完全消失；2）好转：临床症状改善，栓子基本消失；3）无效：临床症状无明显变化，栓子无明显变化；4）恶化或死亡：临床症状加重，栓子数较前有所增加。总有效率=（治愈病例数+有效病例数）/总病例数。

1.2.3凝血功能检查同时选择同期于本院确诊为ML患者65例为对照者，对照组和试验组患者空腹抽取静脉血10 mL注入肝素钠抗凝管中，所有患者常规查血小板（PLT）、D-二聚体（D-dimer）、纤维蛋白原含量（Fbg）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）。用PRECIL LBY-NJ4血小板聚集仪测定血小板聚集功能。

1.2.4血液流变学观察抗凝血用于全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞聚集指数、变形指数、刚性指数、血浆黏度、红细胞比容、血沉等血液流变学指标检测。采用普利生LBY-N6型旋全自动血流变仪测定全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、变形指数和刚性指数，采用高速微量离心法测定红细胞比容。

受检者在安静状态下，采用EMS-9型经颅多普勒TCD诊断仪检测双侧大脑中动脉（MCA）、大脑前动脉（ACA）、颈内动脉末端（TICA）、大脑后动脉（PCA）、椎动脉（VA）和基底动脉（BA）平均流速。

1.3统计学分析

所有数据采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计量资料数据以xi T表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1ML合并VTE患者的一般特征

合并VTE的ML患者65例，年龄为26～77岁，平均年龄为（57.4±11.5）岁，其中男性47例（72.31%），年龄为26～75岁，平均年龄（58.8±12.1）岁；女性18例（27.69%），年龄为28～77岁，平均年龄（56.7±13.8）岁。不同TNM分期患者的VTE分布方面，ML患者的VTE发生率主要集中于较晚期的患者，12例（18.46%）Ⅰ～ⅢA期患者发生VTE，53例（81.54%）ⅢB～Ⅳ期患者发生VTE。发生VTE的肥胖患者和非肥胖患者分别占50.77%（33例）和49.23%（32例）。55例（84.62%）并发DVT，7例（10.77%）并发PE，仅3例（4.62%）同时并发DVT和PE。VTE发生部位方面，上肢和颈部静脉为DVT的最常见发生部位，为37例（67.27%），其中左上肢、右上肢、双上肢和颈部分别为9、10、6和12例，然后依次为右下肢5例（9.09%）、右下肢4例（7.27%）和双下肢4例（7.27%），有3例合并右上肢和颈部，有2例合并右上肢和右下肢。VTE发现时间方面，22例（33.85%）在ML确诊前发现VTE，43例（66.15%）在ML确诊后发现VTE，其中Ⅰ期治疗后VTE形成者5例（11.63%），Ⅱ期治疗后VTE形成者9例（20.93%），Ⅲ期治疗后VTE形成者17例（39.53%），大于Ⅳ期治疗后VTE形成患者12例（27.91%）。无论是DVT还是PE均存在不同程度的基础疾病并发症，包括动脉粥样硬化症、高血压、心脏瓣膜病、心房颤动、左心室功能障碍、静脉曲张、慢

性阻塞性肺疾病和糖尿病等。

2.2ML合并VTE的临床症状

ML合并DVT初期可不表现出明显临床症状，慢性时表现为患肢肿胀、胀痛、发凉和麻木，活动后加重，抬高患肢可好转。同时出现淤血性溃疡、坏疽等皮肤营养障碍的并发症。急性时可表现为患肢肿胀、胀痛和张力高，皮温升高、呈暗红色，压痛明显，浅表静脉充盈，伴有不同程度的咳嗽、咳血、心率加快和皮肤营养障碍的并发症。DVT发生的血管超声影像学检查显示，管腔结构不清，深静脉内有强弱不等的实性回声，血管管壁回声增强，管腔形状不规则、狭窄。PE患者主要临床症状表现为不明原因的呼吸困难和胸痛，活动后加重，存在发绀、血压下降、晕厥和心跳明显加快等症状。PE发生的胸部CT检查显示，肺动脉内低密度影伴充盈缺损，血管断面细小、缺支。

2.3疗效观察

在本研究中患者采用常规化疗治疗同时运用抗凝治疗方案：低分子肝素钠（法安明），每12 h 1次皮下注射100 U/kg，周期为5～10 d。患者抗凝治疗时间为3～6个月。3个月后疗效（表1）示，55例DVT治疗患者总有效率为49.09%（27例），而PE患者仅为14.29%（1例）。同时，1例（3.57%）5 d内起效，6例（21.43%）10 d起效，11例（39.29%）20 d起效，10例（35.71%）20 d以上起效。37例治疗无效患者中，7例DVT患者3～5 d内死亡，2例PE患者24～72 h内死亡。

表1 ML合并DVT近期疗效观察Table 1Observation of the curative effect of ML combined with VTE for a short period

2.4凝血功能检查

表2 两组ML患者凝血功能检查指标比较Table 2Comparison of coagulation functions of patients between the two groups

表3 两组ML患者血小板聚集功能比较Table 3Comparison of platelet aggregation of patients between the two groups

所有患者均检测PLT、D-dimer、Fbg和APTT水平（表2），与单独ML患者相比，ML合并VTE患者PLT有明显升高的趋势（P＜0.05），APTT明显缩短（P＜0.05），D-dimer显著升高（P＜0.01），但Fbg变化差异无统计学意义（表2）。血小板聚集功能指标检查结果显示（表3），与单独ML患者相比，ML合并VTE患者血小板处于高度敏感水平，反应阈值变低，反应强度增强，较小剂量的诱导剂ADP即可引起强烈的血小板聚集反应，从而诱发血栓形成。

2.5血液流变学观察

与单独ML患者相比，ML合并VTE患者血液高切黏度、低切黏度、血浆黏度和红细胞比容显著升高（P＜0.01），而血沉却明显降低（P＜0.01，表4）。

表4 两组ML患者血液流变学指标变化Table 4Comparison of hemorheological indexes of patients between the two groups

2.6红细胞聚集指数、变形指数和刚性指数检测

与单独ML患者相比，ML合并VTE患者红细胞聚集指数和刚性指数明显升高（P＜0.05），而变形指数明显降低（P＜0.05，表5）。

表5 两组ML患者红细胞聚集指数、变形指数和刚性指数比较Table 5Comparison of assembly index，deformability index，and rigidity index of erythrocytes between the two groups

2.7血流速度检测

经TCD检测结果显示，与单独ML患者相比，ML合并VTE患者的血流速平均流速有显著降低（P＜0.01），其中VA和BA明显降低（P＜0.05，表6）。

表6 两组ML患者血流速度TCD变化Table 6Comparison of the average velocities of blood flow between the two groups

3 讨论

法国医生Armand Trousseau于1865年首次报道了胃癌患者易发生静脉血栓事件，随后大量研究资料表明，VTE是恶性肿瘤常见并发症，根据美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）的报道，4%～20%的恶性肿瘤患者在其病程中伴发血栓性疾病，肿瘤患者VTE的年发生率约为1/ 200，而普通人群的VTE年发生率约为1/1 000［5］。由于VTE可导致远期下肢深静脉功能不全和继发致死性肺栓塞，其发病率和死亡率高，越来越多的受到各国医疗界的重视［6-7］。因此，提高对恶性肿瘤并发VTE的认识，熟悉其临床特点对预防和治疗恶性肿瘤并发VTE有着重要意义。

ML为一种异质性强的疾病，近年研究报道显示，ML已成为发生VTE较高的、常见的恶性肿瘤之一。研究资料显示，不同病理类型和不同部位的ML并发VTE的发病率存在较大差异，ML并发VTE的发病率为6%～17.1%［8］，其中发生于中枢神经系统的ML患者并发VTE的发病率高达59.5%［9］。在我国ML并发VTE的发病率为1.3%～7.1%，低于国外报道，然而这可能与我国对ML并发VTE的认识和重视程度不够，未能早期及时诊断有关。

虽然性别不是ML合并VTE发生的危险因素，但本研究资料中，男性患者明显高于女性（2.61：1），且平均年龄为（57.4±11.5）岁。因此，在临床中需关注男性及中年人群。84.62%病例（55例）并发DVT，仅10.77%（7例）并发PE。VTE发生部位方面，由于长期卧床休息，患者下肢肌肉常处于松弛状态而失去了下肢肌肉泵对血液的挤压回流作用，致使下肢静脉内的血流速度缓慢而诱发下肢DVT。但在本研究中，上肢和颈部静脉为DVT的最常见发生部位，为37例（67.27%），这可能是由于ML患者局部肿大淋巴结

的压迫作用引起［8］。研究患者何时最易合并VTE具有重要的临床指导意义，可指导临床医生及时发现VTE形成，同时给予干预、治疗措施，从而降低病残率和死亡率。本研究中，ML患者的VTE发生率主要集中于较晚期的患者，81.54%病例（53例）发生于ⅢB～Ⅳ期。发现时间方面，43例（66.15%）在ML确诊后发现VTE，其中67.44%病例（29例）发现在Ⅲ期及以后的治疗后。在治疗方面，利用常规化疗治疗加抗凝治疗方案对于DVT患者总有效率为49.09%（27例），PE患者仅为14.29%，而对DVT合并PE患者则无效。因此，临床除了常规化疗联合抗凝治疗方案外还应探索新的治疗策略以提高疗效。

目前，对于ML并发VTE的具体机制尚未完全阐明，ML可能通过多种途径打破机体的凝血、抗凝、纤溶系统的平衡，这一平衡被打破，将导致纤维蛋白异常聚集，纤维蛋白降解产物异常增加，各种凝血酶也随之被激活，血管内凝血倾向得到加强，造成机体处于“易栓状态”［10］，同时某些抗肿瘤治疗亦可加重上述失衡状态。其相关机制：1）肿瘤细胞侵犯破坏血管内皮细胞直接刺激血栓形成；2）肿瘤细胞与机体免疫的相互作用引起患者血液处于高凝状态，肿瘤细胞通过释放自身生成的促凝物质或刺激其他细胞的促凝活性、激活凝血和纤溶系统，同时抗凝物质减少；3）抗肿瘤治疗可诱发机体转向高凝状态，同时化疗药物等造成的血管内皮细胞损伤促进血栓发生；4）晚期ML患者处于恶病质状态，长时间卧床极易形成血液高凝状态。从上述并发VTE的机制中可以看出，血液成分异常引起血液流变学改变是VTE形成的主要原因之一［11］。肿瘤压迫血管使管腔狭窄，产生涡流，血液黏稠度增高，血流变慢有利于血栓形成。本研究中，ML并发VTE患者PLT和D-dimer明显增高，血液高切黏度、低切黏度、血浆黏度和红细胞比容显著升高。D-dimer是纤溶酶作用于交联纤维蛋白所产生的小分子二聚体，其生成或增高反应了凝血和纤溶系统的激活，是继发性纤溶的有效指标［12］。因此，D-dimer可以作为ML患者合并VTE诊断的一个重要指标。同时TCD检测结果显示，ML并发VTE患者血液流速在双侧大脑中动脉、大脑前动脉、颈内动脉末端、大脑后动脉、椎动脉和基底动脉中明显减慢，临床上可以检测患者血液流速以判定ML患者是否继发VTE。

综上所述，ML合并VTE多为DVT，好发于男性，且集中于晚期患者，应关注中老年ML患者，上肢和颈部静脉为好发部位，患者血液学指标向“易栓状态”变化。因此，临床上观察血液流变学对于及时判断和治疗ML并发VTE具有重要意义。

1Johnson MJ，Sheard L，Maraveyas A，et al.Diagnosis and management of people with venous thromboembolism and advanced cancer:how do doctors decide？A qualitative study［J］.BMC Med Inform Decis Mak，2012，12（1）:75-88.

2Khorana AA，Francis CW，Culakova E，et al.Risk factors for chemotherapy-associated venous thromboembolism in a prospective observational study［J］.Cancer，2005，104（12）:2822-2829.

3Liu PF，Li YN，Li LF，et al.Clinical features of lymphoma-related thrombosis［J］.Chin J Clin Oncol，2013，40（10）:596-599.［刘鹏飞，李亚妮，李兰芳，等.淋巴瘤相关血栓的临床分析［J］.中国肿瘤临床，2013，40（10）:596-599.］

4Liu PF，Li YN，Wang HQ.Progress in the research on venous thromboembolism in malignant lymphoma［J］.Chin J Clin Oncol，2014，41（6）:408-410.［刘鹏飞，李亚妮，王华庆.恶性淋巴瘤血栓形成的研究进展［J］.中国肿瘤临床，2014，41（6）:408-410.］

5Sud R，Khorana AA.Cancer-associated thrombosis:risk factors，candidate biomarkers and a risk model［J］.Thromb Res，2009，123（Suppl 4）:S18-21.

6Ben Dhaou B，Derbali F，Boussama F，et al.Thrombosis and cancer:retrospective study of 17 cases［J］.Tunis Med，2012，90（7）: 548-551.

7Zhou X，Teegala S，Huen A，et al.Incidence and risk factors of Venous Thromboembolic Events in lymphoma［J］.Am J Med，2010，123（10）:935-941.

8Goldschmidt N，Linetsky E，Shalom E，et al.High incidence of thromboembolism in patients with central nervous system lymphoma［J］.Cancer，2003，98（6）:1239-1242.

9，PNSPLK J 3 4”6 QQB M/1”，I PSBO B""”FUBM?7 FO PV TU I SPNC PFN-bolism in patients with diffuse large B-cell lymphoma［J］.Leuk Lymphoma，2006，47（6）:1029-1033.

10 Wang YT，Zhao HR.The research progress on malignant tumor and venous thromboembolism［J］.Modern Oncology，2011，19（5）: 1028-1032.［王玉婷，赵化荣.恶性肿瘤与静脉血栓栓塞的研究进展［J］.现代肿瘤医学，2011，19（5）:1028-1032.］

11 Goldhaber SZ，Tapson VF，DVT FREE Steering Committee.A prospective registry of 5451 patients with ultrasound-confirmed deep vein thrombosis［J］.Am J Cardiol，2004，93（2）:259-262.

12 Knowlson L，Bacchu S，Paneesha S，et al.Elevated D-dimers are also a marker of underlying malignancy and increased mortality in the absence of venous thromboembolism［J］.J Clin Pathol，2010，63（9）:818-822.

（2014-09-24收稿）

（2015-01-05修回）

（编辑：郑莉）

Clinical and hematological features of malignant lymphoma combined with venous thromboembolism

Ailin FU1,Gang SHEN1,Xiaoge WANG2,Wenxiang SHEN1

Ailin FU;E-mail:xgfal@126.com

Objective:To investigate clinical and hematological features of malignant lymphoma(ML)combined with venous thromboembolism(VTE).Methods:The clinical data of 65 patients with ML combined with VTE were collected between October 2010 andApril 2014 and then retrospectively reviewed.Coagulation function and hemorheology were analyzed.Results:The proportion of males and females among patients with MLcombined with VTE was 2.61:1.MLcombined with VTE was mainly observed in patients with end-stage cancer.The highest incidence(81.54%)of ML combined with VTE was found in StageⅢB-Ⅳtumor.Among 65 patients with VTE,43 (66.15%)were found after MLwas diagnosed,55(84.62%)were deep vein thrombosis(DVT),7(10.77%)were pulmonary embolism(PE), and 3(4.62%)were complicated with both DVT and PE.Common DVTlocations were the upper limb and the neck vein of 37 cases(67.27%). Clinical manifestations of ML combined with DVT are limb pain,swelling,and increased skin temperature.Unexplained difficulty in breathing,chest pain,and syncope are also found in ML combined with PE.The total effective rate of 55 cases with DVT was 49.09%,and the rate of those cases with PE was 14.29%.The levels of platelet aggregation,D-dimer,high cut blood viscosity,low cut blood viscosity, plasma viscosity,hematocrit,assembly index of erythrocyte,and rigidity index of erythrocyte were significantly higher in patients with ML combined with VTE than in patients with ML alone;by contrast,APTT,erythrocyte sedimentation rate,deformability index of erythrocyte, and average velocity of blood flow were reduced in patients with MLcombined with VTE than in patients with MLalone.Conclusion:DVT, which exhibits high incidence in males,is the most common type observed in ML combined with VTE.DVT is commonly manifested in the upper limb and the neck vein;furthermore,DVT is mainly observed in patients with end-stage cancer.Hematological indexes indicated changes in the sensitivity state of thromboembolism.

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