microRNA与急性淋巴细胞性白血病关系的研究进展

2015-11-23张辰张旭东综述张明智审校

中国肿瘤临床 2015年2期

张辰张旭东综述张明智审校

·综述·

张辰张旭东综述张明智审校

microRNA是一类长度为19～25个核苷酸的内源性非编码小分子RNA，通过抑制靶基因的表达参与包括细胞增殖、分化、凋亡、炎症调节、干细胞发育等几乎所有重要的生物学过程，许多microRNA在肿瘤细胞中异常表达，提示可能与肿瘤的发生发展有关。急性淋巴细胞性白血病（ALL）是最常见的儿童肿瘤，临床表现、形态学、免疫表型及遗传学特征极具异质性。现已发现若干microRNA在ALL中异常表达，且与其生物学特性以及临床特征、预后和治疗相关。对microRNA的了解有助于帮助人们更深入地认识ALL的发病机理，有助于在寻找合适的诊断、判定预后的分子标志物以及潜在的治疗靶点方面取得新突破。

microRNA 急性淋巴细胞性白血病靶基因

microRNA是一类长度为19～25个核苷酸的内源性非编码调控RNA［1］。1993年，Lee等［2］在线虫中发现了第一个microRNA，lin-4。继之，在植物、果蝇、哺乳动物中的大量microRNA也相继被人们所认识。据推测人类基因组可以编码上千种microRNA。microRNA参与细胞生物学功能调节，包括细胞发育和分化、代谢、细胞周期和凋亡等［3］及重要炎症调节。进一步研究发现，microRNA在肿瘤细胞、肿瘤组织和外周血中异常表达，提示在淋巴造血系统肿瘤发生中具有重要作用。急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是最常见的儿童肿瘤类型，其发病机制也一直未被阐明。近期，不断有研究发现，microRNA与急性淋巴细胞性白血病的恶性增殖、诊断、预后和治疗密切相关，针对microRNA的治疗有望开辟新型的治疗途径。本文对microRNA与ALL的关系作一综述。

通常认为microRNA首先在RNA聚合酶Ⅱ的参与下被转录为初级产物pri-microRNA，在细胞核内pri-microRNA进一步在核糖核酸酶Ⅲ家族中的Drosha酶和辅助因子DGCR8的作用下形成具有60～70个核苷酸的茎环结构的pre-microRNA［4］。pre-microRNA在转运蛋白5（exportin 5）的作用下从细胞核进入细胞质［5］。在细胞核外，pre-microRNA在Dicer、TAR RNA-binding protein（TRBP）和protein activator of PKR（PACT）的切割下去掉环形序列结构，形成双链非对称的microRNA［6］。然后microRNA进入到RNA结合蛋白形成RNA诱导的沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC）［1］。microRNA其中一条链降解，另一条链就是有活性的成熟microRNA［7］。RNA诱导的沉默复合物在microRNA的引导下与靶基因mRNA的3'端非编码区互补配对，从而对基因表达进行调控。如果microRNA与靶基因mRNA完全互补配对，那么microRNA通过降解靶基因mRNA的方式抑制mRNA的表达；如果microRNA

与靶基因mRNA不完全互补配对，那么可以通过抑制mRNA转录后翻译来抑制mRNA的表达［8］。约有10%～30%的人类基因组中的基因受microRNA调控［9］。单个microRNA可以靶向上百个基因，同时一个靶基因可以与多个microRNA相结合，由此形成复杂的基因调控网络。

ALL是一种大量原幼淋巴细胞在骨髓中恶性增殖、蓄积、浸润的淋巴系统血液肿瘤。主要发生在2～5岁的儿童，成人中相对少见。遗传学上是一种异质性疾病，存在多种基因异常［10］。免疫学上，约85%的ALL为B细胞来源的ALL（B-ALL），约15%为T细胞来源的ALL（T-ALL）［11］。根据细胞遗传学，分子生物学的特征又可分为不同亚型，每个亚型的治疗方案、预后各有不同。

1 ALL与microRNA

ALL的发病机制仍未完全研究清楚。现今人们对于ALL发生的认识来源于对染色体异常和基因突变的研究，随着新技术的应用，人们对于ALL有了更全面的认识，但是对于细胞是如何启动恶性转化程序、多步骤基因突变后转变成肿瘤细胞最终发生肿瘤仍缺乏深入的认识。在临床治疗上，儿童ALL的预后近年来有了很大的改善，但是仍然有20%儿童复发，预后极差［12］。越来越多的证据显示microRNA在基因网络调控中有重要地位，且与细胞分化、疾病的发生、诊断、预后和治疗关系密切。

1.1microRNA与ALL发病机制的关联

1.1.1miR-17-92基因簇人miR-17-92基因簇位于13q31.3的Cl3orf25的第三个内含子区域。而多种血液肿瘤包括弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤均存在13q31-32位点的扩增［13］。有研究［14］已经证实了miR-17-92基因簇在B细胞淋巴瘤中具有癌基因作用。Mavrakis等［15］通过测试miR-17-92基因簇及其旁系同源体编码的miR-17、miR-18a、miR-19b-1（miR-19）、miR-20a、miR-106a、miR-106b和miR-25发现，miR-19与其他几个microRNA比，在体外实验中可明显提高淋巴细胞生存率。同时在成人T-ALL中，miR-19表达量高于正常细胞。在淋巴瘤鼠模型和notch1介导的T-ALL中，miR-19具有癌基因作用。miR-19通过靶向抑制多个基因翻译，作用于Phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase（PI3K）通路相关的信号，促使T淋巴细胞发生恶性转化。这些靶基因有Bim、Pten、protein kinase AMP-activated，alpha 1 catalytic subunit（Prkaa1）和protein phosphatase 2，regulatory subunit B'，epsilon（Ppp2r5e）。敲除一些靶基因后显示，Bim和Pten可促进T淋巴细胞恶性转化，而Pp2r5e自身不能驱动T淋巴细胞恶性转化。另外在T-ALL中，同时存在两个染色体易位位点。两个重排分别影响notch1基因和miR-17-92基因簇位点。Notch1基因编码的转膜蛋白在细胞命运决定中起关键作用，并且在T细胞发育的各个阶段起重要作用［16］。Notch1基因的突变会异常激活Notch1信号通路。值得注意的是，这种突变发生在超过50%的T-ALL中［17］。两个重排位点同时存在提示T-ALL发病存在notch1和miR-17-92基因簇协同调控的机制。miR-19高表达也可以是由c-Myc和notch1引起的转录活化。此外miR-17-92聚簇中的miR-17、miR-18a、miR-20a和miR-92a也有促进notch1介导的T-ALL发生作用［15］。Ye等［18］证实了miR-19还可以调控cylindromatosis（CYLD）表达以及miR-19-CYLD-NF-κB前馈环路。

1.1.2miR-196miR-196家族基因位于9号染色体的homeobox（hox）基因簇（cluster）上［19］。homeobox A9（Hoxa9）是T-ALL中的促白血病蛋白［20］。Schotte等［21］研究了儿童急性淋巴母细胞白血病组织中microRNA的表达谱，其中包括表达上调及下调的microRNA。他发现57例有TEL-AML1、BCR-ABL、E2A-PBX1或hyperdiploid突变或常见基因异常的B淋巴细胞白血病样本中miR-708表达比20例混合型白血病（mixed-lineage leukemia，MLL）样本和15例T-ALL组织中高250～6 500倍。在混合型白血病重排的ALL和非混合型白血病前体B-ALL亚型中，miR-196b表达差异可达500倍。与B-ALL相比，混合型白血病重排的ALL中表达较之高500倍，而在15例T-ALL中的5例中microRNA表达较之高800倍。同时发现这些表达与白血病细胞的成熟程度无关，而是与特定的亚型相关联。但是microRNA表达异常与肿瘤发生之间的关系还需要实验进一步确定。进一步研究表明［22］，高表达的miR-196b不仅存在于有MLL重排的患者中还出现在CALM-AF10、SET-NUP214突变和7号染色体倒位的T-ALL患者中，这些患者的hoxa基因均异常活化。启动子5'端CpG岛去甲基化可能是高表达的原因之一。miR-196b与hoxa簇密切相关提示其可能在hoxa活化的ALL发病中起重要作用。有研究证明miR-196b在MLL重排的白血病中起致癌作用［23］。

然而Bhatia等［24］证实miR-196b通过靶向c-myc在B-ALL中起抑癌作用。修复EB-3细胞的miR-196b显著下调了c-myc及其效应基因人端粒酶逆转录酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT），B-cell lymphoma/leukemia-2（Bcl-2）和拮抗凋亡转录因子（apoptosis antagonizing transcription factor，AATF）。miR-196b在T-ALL和B-ALL中所起的

作用似乎不同。在T-ALL患者和MOLT-4细胞中，miR-196b表达低下。而在T-ALL细胞模型中，由于c-myc基因的3'-UTR的突变，导致miR-196b功能丧失。另一个研究小组［25］用定量PCR研究了T-ALL细胞中miR-92a、miR-100、miR-125a-5p、miR-128a、miR-181b、miR-196b和let-7e中的表达谱发现，miR-196b高表达与T-ALL密切相关。Coskun等［26］发现miR-196a和miR-196b可以调控癌基因ETS的转录因子ERG。已证实ERG在造血细胞发育中有致癌作用［27］。另外他们与T-ALL中的一个未成熟的免疫亚型（CD3阳性）相关［26］。但是miR-196b在T-ALL的癌症发生中所起的作用仍未阐明。

1.1.3miR-451Li等［28］通过微阵列芯片检测了小鼠正常CD4+CD8+胸腺细胞、良性多克隆CD4+CD8+ICN1过表达细胞和恶性单克隆T淋巴母细胞（CD4+CD8+thymocytes；benign，polyclonal，CD4+CD8+ICN1-overexpressing cells，and malignant，monoclonal T-ALL cells）较之早期良性多克隆细胞，晚期恶性单克隆细胞中miRNA表达下调作用更为明显，并证实miR-451和miR-709为肿瘤抑制因子。Li等［28］利用反转录病毒载体转染miR-451和miR-709至T-ALL细胞中，从翻译和转录水平抑制了Myc。当这两个microRNAs同时在T-ALL细胞中表达时，协同抑制Myc表达。如果仅重组miR-709则Akt和RAS-GRF1的表达受到抑制。通过分析靶基因的3'-UTR端的结合位点进一步验证了Myc是miR-451和miR-709的靶基因，Akt和Ras-GRF1是miR-709的靶基因。Li等［28］将再表达microRNAs的ICN1介导的T-ALC细胞注入裸鼠，延缓了肿瘤细胞生长。同时生成的肿瘤细胞中大部分不表达GFP，而对照组均无GFP的缺失，说明miR-451和miR-709表达上调的肿瘤细胞恶性增殖较低。总之，miR-451和miR-709起到抑制肿瘤生成的作用。对照组正常LIN阴性小鼠骨髓细胞经转染反转录病毒表达ICN1-DsRed和GFP，在肝、脾、骨髓和多个淋巴结中形成肿瘤；然而表达miR-451和miR-709的实验组，这些组织无肿瘤形成。在实验组小鼠骨髓中未检测出肿瘤细胞，胸腺发育正常，骨髓移植3周后外周组织出现了大量非恶性的GFP+Ds Red+细胞。这些证据表明在ICN1介导的T-ALL恶性转变中，miR-451和miR-709的表达必须下调。E2a在转录水平对miR-451和miR-709的调控被认为是其低表达的原因。有notch1突变的T-ALL患者的样本中和表达ICN1蛋白的T-ALL细胞系中miR-451的表达量较缺少notch1突变的样本或正常的胸腺细胞的低。通过分析细胞表面分子表达发现，miR-451表达与细胞分化状态是没有相关性的。

1.1.4miR-142-3pmiR-142-3p位于t（8；17）易位断裂点的结合处［29］。miR-142-3p起初被发现在HTLV-1中异常表达［30］。Lv等［31］研究了miR-142-3p在人急性白血病细胞系即Jurkat、MOLT-3、MOLT-4和CCRF/CEM中的表达。miR-142-3p在所有这四个细胞系中表达均较高，但是在人肝癌细胞系HepG2，宫颈癌细胞系HeLa或者人胚肾细胞株293T中未检测到表达。体内实验发现，10例健康志愿者T细胞标本均表达miR-142-3p，但是T-ALL患者的样本中表达水平更高。转染了miR-142-3p抑制剂的白血病细胞增殖显著减缓，抗CD3/CD28抗体或者佛波酯（PMA）/离子霉素（Ionomycin）对白血病增殖的刺激作用也受到影响。进一步研究发现，转染miR-142-3p抑制剂显著增加了细胞内的cyclic adenosine monophosphate（cAMP）水平和溶质中PKA活性。转染miR-142-3p则会抑制cAMP水平和溶质的PKA活性。添加PKA激活物、8-Bromo-cAMP或者dibutyryl cAMP遏制了miR-142-3p的促T淋巴细胞增殖作用。添加PKA抑制剂Rp-cAMP会减弱miR-142-3p抑制剂对T淋巴细胞增殖的抑制作用。这些结果提示miR-142-3p通过抑制cAMP/PKA通路发挥致癌作用。

1.1.5其他相关microRNAmiR-223最初被发现在髓系细胞的发展中起重要作用。随后研究发现，在T-ALL中有一些亚型有着髓系细胞特征，这些样本中的miR-223高表达，但是与急性髓系白血病的表达量相当，并且这类亚型的患者似乎预后较差，提示miR-223与细胞生物行为密切相关［32］。miR-26a在不同肿瘤中作用不同，在急性髓系白血病（AML）中是抑瘤因子［33］，但是在小鼠ALL模型中［34］，它通过抑制抑癌基因PTEN促进ALL发生。miR-26a在AML中高表达［35］。在另一种小鼠淋巴瘤模型中［36］，miR-26a被证实受c-Myc调控，下调的miR-26a引起enhancer of zeste homolog 2（EZH2）癌基因上调。miR-100被证实与诊断出白细胞计数低下的病例及有t（12；21）突变的病例相关。这提示此miR-100可能作用于儿童淋巴母细胞白血病，但具体的机制还不清楚［25］。除了单个特定microRNA在ALL中起作用外，Mi等［34］还在小鼠模型中证实了miR-19b、miR-20a、miR-26a、miR-92和miR-223多个microRNA协同作用于ALL相关的肿瘤抑制基因，并能在肿瘤发生中产生类似的效应。

2 microRNA与ALL分类、诊断的关联

microRNA被证实在循环血液中稳定存在之后，利用外周血中microRNA的表达量与组分进行肿瘤诊断变得可行。de Oliveira等［25］采用微阵列芯片法检验白血病患者外周血标本发现，miR-638在人血浆中稳

定存在，而在急性白血病患者的血浆中显著低表达。血浆中miR-92a和miR-638比例能够较好区分白血病与正常对照。有趣的是，在AML/ALL的外周血和组织中miR-92a表达水平并不相同，在白血病细胞中，miR-92a高表达［37］。Lu等［38］证明了microRNA可以用于鉴别白血病细胞的起源。Mi等［35］仅利用四个microRNA（miR-128a，miR-128b，miR-223和let-7b）准确区分出AML和ALL。实际上，利用这些microRNA中的两个任意组合以区分ALL和AML，总体诊断准确性可以达97%到99%。

3 microRNA与ALL预后、治疗的关联

另外一些的证据显示microRNA的表达水平与疾病的预后、疗效相关。Schotte等［39］研究发现急性淋巴细胞白血病中肿瘤组织有14个上调的microRNA（miR-128a，miR-142-3p，miR-142-5p，miR-150，miR-181a，miR-181b，miR-181c，miR-193a，miR-196b，miR-30e-5p，miR-34b，miR-365，miR-582和miR-708）和5个下调的microRNA（miR-100，miR-125b，miR-151-5p，miR-99a和let-7e）。ALL中miR-125b-5p过表达提示预后良好［39］。新鲜ALL细胞中miR-92a表达较AML和外周血单核细胞高。相对于外周血单核细胞，3倍以上高表达miR-92a的ALL患者生存率下降［37］。Li等［40］发现miR-100和miR-99在111例ALL患者中低表达且表达水平与患者的5年生存率相关联。Mei等［41］发现复发和诱导失败的ALL患者中miR-210的表达显著下降，提示miR-210可以作为良好的预后因子。Wang等［42］证实miR-146a、miR-181a/c和miR-221与32个ALL患者的总体生存率密切相关。

microRNA参与多种蛋白表达调控并影响多个信号通路的途径，在肿瘤的发生发展过程中起到重要的调控作用，因此将microRNA作为靶向分子为人们提供治疗癌症的新思路。现今，ALL的microRNA分子靶向治疗仍大部分停留在实验室研究阶段，主要任务是寻找合适的靶点microRNA以及揭示发病机制。在存在notch1活化的T-ALL中，miR-451被选择性抑制。用表达miR-145的逆转录病毒转染T-ALL细胞，使其表达正常CD4+CD8+胸腺细胞生理水平的miR-145，同时协同使用GSI，可以作为新的降低Myc和治疗T-ALL的方法［28］。另外，通过抑制miR-17-92基因簇，可能提高BCL2L11、PTEN和CYLD的表达量，从而减慢白血病细胞增殖，促其凋亡。研究显示，糖皮质激素能够抑制miR-17-92基因簇，可能是一种抑制miR-17-92基因簇的新方法［43］。miR-142-3p在T-ALL患者中发挥癌基因作用，具有靶向GRα和cAMP/PKA通路促进白血病细胞生长和诱导糖皮质激素治疗抵抗的作用，转染miR-142-3p抑制剂有效地逆转了糖皮质激素治疗抵抗，表明miR-142-3p可以成为潜在的治疗T-ALL的靶向分子［31］。

4 结语

越来越多的证据显示，microRNA参与淋巴细胞的恶性转化和ALL的发生。microRNA异常表达与ALL的特定疾病亚型、临床特征、疾病预后和药物耐药性密切相关。因此microRNA为开辟新型有效的ALL个性化分子靶向治疗提供了方向。但是，有很多问题还未阐述清楚。大部分论文都是研究单个microRNA所起的作用，对于多个microRNA与多个靶向分子之间的关系还需要进一步的实验证明。microRNA作为诊断分子，还需要更先进的技术标准化采集不同患者样本。microRNA在ALL和其他血液肿瘤中所起的作用可能正好相反，因此需要在开展microRNA相关治疗前明确其具体作用。

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（2014-11-26收稿）

（2015-0110修回）

（编辑：郑莉）

Research progress on the relationship between microRNA and acute lymphoblastic leukemia

Chen ZHANG,Xudong ZHANG,Mingzhi ZHANG

Mingzhi ZHANG;E-mail:mingzhi_zhang@126.com

MicroRNA is a type of endogenous noncoding small molecular RNA with a length of 19-25 nucleotides.MicroRNAs are involved in almost all key biological processes,such as cell proliferation,differentiation,apoptosis,and hematopoiesis,via repression of target gene expression.Acute lymphoblastic leukemia(ALL)is the most common type of pediatric cancer.It is a heterogeneous disease with different clinical signs,morphology,immunophenotype,and cytogenetics.Currently,several microRNAs have implicated aberrant expression in ALL and play an important role in cancer initiation and development.MicroRNA expression pattern is associated with clinical feature,prognosis,and treatment.Therefore,microRNAs could act as a novel marker to help scientists learn about the pathogenesis ofALL and to provide more effective treatment options.

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