食管胃交界处腺癌的临床研究进展

2015-11-23王龙张雪综述刘巍审校

中国肿瘤临床 2015年2期

王龙张雪综述刘巍审校

·综述·

食管胃交界处腺癌的临床研究进展

王龙张雪综述刘巍审校

食管胃交界处腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，EGJA）有其独特的解剖学位置，同时又位于鳞状上皮与柱状上皮交界之处，其生物学特性不同于食管癌和胃癌，诊断分型一直存在众多的争议，治疗模式在学术界也始终没有公认的“金标准”，特别是局部进展期EGJA的治疗策略更是难以抉择。随着影像学技术的发展和各项大型临床研究结果的公布，EGJA的治疗日益个体化，同时也凸显了多学科协作的重要性。本文将针对以上问题对EGJA的最近进展做一综述。

胃食管交界处腺癌治疗诊断进展

食管胃恶性肿瘤是一种颇具挑战性的疾病，特别是食管胃交界部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，EGJA）近些年来发病率增长迅速，但是对于其诊断分型和治疗策略选择上的规范化还远远做不到，在具体的临床诊治层面，同一国家、地区，甚至同一家医院内部也有很大不同。可能是由于EGJA很难明确是原发于食管还是胃，或当做一种独立的疾病看待。

1 诊断分型标准的争议

在修订后的第七版美国肿瘤联合会（AJCC）指南中，将EGJA定义为位于胸下段食管、食管胃交界部，以及胃近端5 cm延伸至食管胃交界部或食管的病变，且具有单中心病灶的肿瘤。实际将EGJA纳入食管癌范畴，分期也常参考食管癌TNM分期。

然而并非所有学者都对此表示认同，在近期《外科肿瘤学年鉴》（Annals of Surgical Oncology）杂志上，日本神奈川癌症中心Hasegawa等［1］对Ⅱ/Ⅲ型食管胃结合部腺癌（AEG）更适合食管癌还是胃癌TNM分期标准进行了研究。研究人员按照第七版AJCC食管癌及胃癌TNM分期标准分别对163例患者进行分期。结果发现根据胃TNM分期标准，预后风险呈逐步增加趋势，Ⅱ期与Ⅲ期患者生存率曲线出现明显分离（P=0.019），而根据食管癌TNM分期标准则没有出现该现象（P=0.204）。在具体的生存分析中，按照胃癌TNM分期标准，ⅢA、ⅢB及ⅢC期患者的5年生存率分别为52.0%、43.4%及33.9%。而根据食管癌TNM分期标准则分别为69.0%、100%及38.9%。也就是说，在研究中EGJA按照食管癌分期并不能很好地甄别出患者的预后，应用胃癌分期更为适合。该研究同时指出EGJA由于其特殊的解剖位置导致其淋巴结引流非常复杂，原发肿瘤位置和淋巴结转移情况关系密切，很难用传统的区域淋巴结转移个数反映真实的转移情况。笔者认为下一版EGJA患者TNM分期方法修订应该将这些研究结果作为重点参考。

当前越来越多的学者认为应该将EGJA看做一

种独立的疾病，应对其进行独立的分期分型，目前关于EGJA的诊断分型标准中，Siewert等［2］比较精确地描述了EGJA的位置以便更好地指导治疗。此分型将病变中心位于胃食管交界线（又称鳞柱交界线、Z线、EGJ线）上下各5 cm范围内的肿瘤定义为EGJA：Ⅰ型肿瘤中心位于EGF线上1～5 cm；Ⅱ型在EGJ线以上1 cm及以下2cm；Ⅲ型在EGJ线下2～5 cm。在最新的2014年NCCN指南中也建议食管胃交界部腺癌应用此种分型标准，其最大的意义在于可以指导治疗，除了手术方式的选择不同以外，很多围手术期治疗的选择也建立在此分型基础之上，如近端EGJA（Ⅰ、Ⅱ型）的主要策略是按照食管癌行围手术期的放化疗，远端（Ⅲ型）则依据胃癌制定不同的方案，建议临床肿瘤学家予以关注。

2 多学科协作的重要性

手术是治疗局部晚期EGJA最有效的手段，但多诊断时期别较晚，确诊时虽仅限于局部，但很多患者由于肿瘤过大、周围重要组织侵袭等原因不适宜手术。同时，EGJA术后复发率较高，这都使得治疗效果不满意。所以，建立有效的多学科诊疗团队（MDT）共同制定最合适的综合诊治手段逐渐成为趋势。

近期很多临床研究及荟萃分析显示，对局部食管胃腺癌患者进行术前放化疗可以达到肿瘤降期，提高R0切除率；围手术期的治疗可以降低术后复发率，并在一定程度上延长生存。但多学科不应仅局限于普通外科、放疗科和肿瘤内科。如最近若干大型回顾性分析显示食管胃癌患者隐匿性的腹膜转移发生率20%～25%［3］。腹腔内热灌注化疗（HIPEC）及其新的免疫学方法成为以治愈为目的一种手段。针对食管胃结合部癌的多学科协作团队需要囊括更多的学科，关注的方面也应该更广。

多年来一直提倡的个体化治疗很大程度上依赖于多学科诊疗技术的进步，如超声内镜的普及使得术前分期更加精准，手术成功率更高；腹腔镜的进步使得腹膜和腹腔微小转移灶得以早期发现处理；对手术技术优劣的充分认识使得外科医生对经胸或经腹手术以及手术范围有了更清晰的认识；病理技术和认识的提高，特别是分子生物学的发展使得诊断更加明确化和个体化，在此基础上的治疗方案才更具有针对性和合理性。总之，最为合适的个体化治疗策略的制定必然建立在不断进步的多学科协作基础之上。

3 局部进展期EGJA围手术期治疗的争议

对于可能接受手术治疗的患者，围手术期加入合适的化疗或放疗，对比单独手术治疗，均可在一定程度上改善患者的预后，但采取何种具体的治疗策略却存在诸多争论。欧洲、美洲、东亚等地区根据各自不同的临床研究已经建立了不同的围手术期治疗方案以改善复发率，延长生存期，主要模式包括：1）术前放化疗（CRT→S）；2）新辅助化疗（C→S）；3）术后辅助化疗（S→C）；4）术后辅助放化疗（S→CRT）；5）围手术期化疗（夹心法）（C→S→C）。总之主要有三种主流治疗模式，即术前治疗（化疗或化放疗），术后辅助治疗（化疗或化放疗）以及围手术期治疗。

3.1术前治疗

研究证实了术前TP方案联合放疗的有效性，一些较小型FP联合放疗研究及META分析也印证了术前放化疗（CRT→S）的优势［4］。术前单纯化疗方面，OEO2研究（64%EGJA患者）近期的更新数据证实了术前化疗的生存优势［5］，但EORTC 40954试验因入组困难提前关闭，结果也未见明显获益［6］。二者均为氟尿嘧啶联合顺铂的新辅助治疗方案，但用药剂量和方式不同，可能是导致其差别的原因之一。MRC OEO5研究正在进行中，与OEO2不同之处在于：一是加入表柔比星的三药联合（ECX）；二是治疗持续时间较长（4个周期），实验结果令人期待。

3.2术后治疗

术后辅助化疗（S→C）在东亚地区应用比较广泛，其中包含胃癌与食管胃交界部腺癌的ACTS-GS研究［7-8］（S-1单药连续治疗1年）以及CLASSIC研究［9］（XELOX方案半年）。但这仅限于亚洲（中日韩）的研究，而西方国家尚不确认术后单纯化疗可以作为一种独立的治疗模式。仅在亚洲国家，术后辅助单药还是双药应该作为标准方案仍存在众多争议。

INT0116研究［10］奠定了氟尿嘧啶联合放疗术后辅助治疗（S→CRT）在北美的地位。但研究中EGJA患者较少，仅占20%，且仅有46%患者进行≥D1手术切除（只有10%D2）。而亚洲的ARTIST研究中，纳入的基本全部为D2淋巴结清扫术的患者，术后放化疗并没有比单纯化疗带来更多的获益，而在淋巴结阳性组获得阳性结果。所以，很多学者认为术后加入放疗的获益仅适用于淋巴结阳性患者，或是抵消手术方式的不足，即清理一个非D2的“Bad Surgery”。而对于D2术式相对普及的亚洲，单纯的术后辅助化疗可以达到较好的疗效。

目前正在进行的ARTIST-Ⅱ试验分为4组，全部纳入淋巴结阳性患者，分别评估S-1单药、S-1联合放疗、SOX方案（S1+奥沙利铂）、SOX联合放疗的治疗效果，此研究结果公布后能为淋巴结阳性患者应用单药还是双药，以及放疗与否等问题提供一些值得参考的数据。

3.3围手术期“夹心”治疗

经典的MAGIC（ECF方案）和FFCD9703试验（FP方案），证实围手术期化疗较单纯手术明显提高生存率［11-12］，分别纳入约25%和75%的EGJ患者。至于围手术期治疗中是否应该在术前或术后加入放疗，目前研究数据较少。

3.4围手术期治疗新的探索

意大利开展了一项ITACA-S试验，评估术后密集化疗能否改善根治性切除术后GC或EGJ腺癌患者的预后。试验组（562例）为FOLFIRI方案（伊立替康180 mg/m2，d1，LV 100 mg/m2d1～2，5-FU 400～600 mg/m2d1～2，Q14），4个周期；序贯DC方案3个周期（多西紫杉醇75 mg/m2d1，顺铂75 mg/m2D1，21d为1个周期）；对照组（538例）为单药氟尿嘧啶（LV 100 mg/m2d1～2，5-FU 400～600 mg/m2d1～2，Q14，共9个周期）。主要终点DFS两组间差异无统计学意义（HR=0.98，95%CI：0.83～1.16，P=0.83），mOS也无统计学差异（HR=1.00，95% CI：0.83～1.20，P=0.98）。

2013年SAMIT试验初步报告显示，紫杉醇序贯FP方案对比单纯FP方案对患者DFS改善的趋势并不明显（HR=0.92，95%CI 0.8～1.07，P=0.23）［13］，后续长期疗效数据有待进一步的随访［14］。

以上两项实验（SAMIT和ITACA-S）认为，相对于单用氟尿嘧啶，密集化疗并不能提高生存率。

3.5围手术期放化疗的标准治疗策略

最近的研究（包括“CROSS”、“CALGB80101”、“CLASSIC”、“ITACA-S”、“MAGIC”、“FFCD9703”和“ARTIST”及2010年前的研究）对围手术期治疗的不同策略进行了评估，但目前尚无EGJA诊治的国际共识。除“ITACA-S”、“SAMIT”、“ARTIST”、“CALGB80101”和“POET”试验外，所有独立的Ⅲ期临床试验均对比单独手术治疗，使得不同的围手术期治疗方法之间的比较变得复杂，同时纳入标准、实际入组患者肿瘤位置组织学差异，分期（即多数≥Ⅱ期，另外一些≥Ⅰb期；是否进行EUS和/腹腔镜灌洗液分期），还有如D1/D2式手术、化、放疗类型、剂量、区域/种族等方面存在众多差异，因此限制了交叉对比和荟萃分析。

3.6靶向治疗的探索

在诸多恶性肿瘤的治疗中，靶向治疗的引入使得很多患者的生存获益能够超越经典的单纯化疗或化放疗。

针对EGJA的靶向治疗最有影响力的是ToGA研究［15］。曲妥珠单抗在HER2阳性局部晚期GEJ/GC的围手术期治疗中的应用研究目前正在开展，如NCT01472029及RTOG1010研究。

抗EGFR的靶向药物也进行了多项研究，其中与食管癌混合进行的SCOPE1［16］（EGJA27%）、RTOG0436（EGJA63%）［17］以及ACASOGZ4051研究［18］中西妥昔单抗和帕尼单抗均未得到阳性结果。与胃癌混合进行的研究有两项大型Ⅲ期临床试验，EXPAND［19］试验对比了XP+/-西妥昔单抗，PFS、OS、ORR均未显示出加入西妥昔单抗的优势；REAL-3［20］试验对比了EOX方案+/-帕尼单抗治疗局部晚期食管胃癌，靶向联合化疗组的PFS和OS反而劣于单纯化疗组。抗EGFR治疗在术前放化疗/围手术期化疗中治疗的相关研究正在进行中（NCT01234324；NCT01107639）。由于前期若干试验得到阴性结果，因此到目前为止至少在未经筛选的患者中，抗EGFR治疗在围手术期的治疗可行性欠佳。

贝伐单抗在AVAGAST研究［21］中以及舒尼替尼、索拉菲尼在治疗晚期胃癌（含EGJA）的研究中未见患者明显获益，虽然针对VEGFR2的Ramucirumab在REGARD研究及RAINBOW研究中都显示出了良好的疗效，但均为针对晚期胃癌二线治疗所设计的研究，在围手术期中的作用还需要进一步证实。针对MET的靶向药物近期也备受关注。MetGastric研究（NCT01662869）对比mFOLFO X6+/-onartuzum，NCT01697072研究对比ECX+/-Rilotumumab一线治疗晚期MET阳性胃癌或食管胃结合部腺癌。

总之，很少有靶向药物在EGJA取得成功，临床研究往往是待晚期疾病治疗取得阳性结果后才会开展辅助治疗及围手术期治疗的研究，更为关键的是仍然没有发现特别有指导意义的分子靶标。所以，EGJA的靶向治疗还需较长时间的研究探索。

4 EGJA个体化治疗的探索

在EGJA术前治疗缓解的预测方面，涉及较多的是内镜活检和PET技术，但在一项回顾性研究中［22］，内镜活检技术并未成功预测pCR。而PET显像技术具有良好的前景，目前相关的研究也越来越多，逐渐成为热点。

MUNICON-I研究［23］纳入局部晚期EGJA患者119例，根据CT、超声内镜及PET评估为cT3或cT4，接受FP方案治疗14天后重复PET检查与基线相比，病灶缓解者继续化疗12周后接受手术治疗，而无缓解者直接进行手术治疗。结果显示，缓解者较非缓解者R0切除率显著提高（96%vs.74%，P=0.002），在病理反应率、中位无事件生存期、中位生存方面也均有一定优势。在更早期的研究中，针对无缓解者术前行新辅助化疗3个月，结果与本试验中类似，因此对于无应答患者，术前的化疗应当早期停用，避免过度治疗。

随后进行的规模较小的“MUNICON-II”试验纳入56例EGJA患者，PET检查缓解者继续单纯化疗，

但与“MUNICON-I”试验不同的是无缓解者改为术前放化疗［24］。结果显示，缓解者和非缓解者的2年生存率分别为74%和57%（P=0.035）。非缓解组在“MUNICON-II”的R0切除率为70%，并不优于“MUNICON-I”的R0切除率（74%）。“MUNICON-II”证实尽管进行了解救术前放化疗，使6例患者（16%）得到局部缓解，但PET无缓解者的预后仍较差（EGJⅠ/Ⅱ患者约占50%～60%），无法改变疾病进程。研究者认为MUNICON-II试验存在一定的缺陷，如放射剂量较低，同时CRT治疗中顺铂和氟尿嘧啶剂量不足，低于预期的最佳局部控制水平。

目前正在进行的CALBG80302（纳入食管和食管胃结合部癌）和NCT00737438研究采取类似MUNICON-II的治疗模式继续进行研究。此外，欧洲的一项大型EUROCON研究将2周诱导化疗后无应答者随机分为2组，直接手术或换另外一种化疗方案的CRT治疗后再手术，这些结果都可能会改变目前的临床实践。

5 展望

EGJA发生在食管胃交界部，也是鳞柱交界部的一种特殊的肿瘤，有其独特的病理生理学机制。由于病因、患者种族、肿瘤部位、组织学及试验纳入/排除标准存在众多的差异，导致其治疗缺乏全球共识。从目前研究数据看来，所有的围手术期治疗可将EGJA患者5年生存率提高10%～15%，还有很大的提升空间。接下来进一步的研究，首先需要达成共识，明确并区别开食管胃交界部癌与胃癌和食管癌的差别，在临床试验中进行单独的研究。其次，我们要对EGJA分子异质性（患者间的异质性）和同一患者内部异质性进行新的认识，在未来的靶向治疗中寻求有效的靶点。第三，在临床工作中应当通过多学科讨论来制定最终的治疗计划，在讨论中确定肿瘤的定位和侵及食管或胃的程度、术前放化疗的耐受性以及后续手术的可能性，以及PET检查指导术前治疗的可行性等问题，希望通过多学科讨论后优化治疗模式，给患者带来更多的获益。

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（2014-10-07收稿）

（2014-11-25修回）

（编辑：贾树明）

Clinical research progress in adenocarcinoma of the esophagogastric junction

Long WANG,Xue ZHANG,Wei LIU

Wei LIU;E-mail:newhebeiliuwei@163.com

The adenocarcinoma of the esophagogastric junction(EGJA)is located in a unique anatomical position and at the junction of the squamous epithelium and the columnar epithelium.The biological characteristics of this disease are different from those of esophageal or gastric cancer.The diagnostic classification of EGJA has been subject to controversies,and no gold standard therapeutic regimens have been established,especially in the choice of treatment of locally advanced EGJA.Results from large-scale clinical trials and imaging technology development showed that the treatment of EGJA has been individualized.Furthermore,this problem highlights the importance of multidisciplinary collaboration.This article focuses on current progress in studies on EGJA.

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