原发性小细胞食管癌外科治疗预后分析

2015-11-23李进东李印李东方徐明星魏旭东

中国肿瘤临床 2015年3期

李进东李印李东方徐明星魏旭东

·临床研究与应用·

原发性小细胞食管癌外科治疗预后分析

李进东李印李东方徐明星魏旭东

目的：探讨原发性小细胞食管癌外科治疗的预后。方法：回顾性分析2000年1月到2009年12月河南省肿瘤医院胸外科接受手术治疗的所有食管癌5 062例患者的临床资料。重点对其中确诊为原发性小细胞食管癌的患者的临床资料及随访结果进行分析，采用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果：共57例患者确诊为原发性小细胞食管癌，占所有接受食管切除手术食管癌患者总数的1.1%。对病变位于胸中下段食管癌患者，绝大多数采用经左胸入路手术，对于病变位于胸上段者，采用经右胸入路，所有患者均接受食管胃颈部吻合。联合化疗最常用的化疗方案为EP方案。57例原发性小细胞食管癌患者，总体5年生存率12.5%，中位生存时间45个月，其中Ⅰ期分别为25%、50个月，Ⅱ期5.9%、43个月，Ⅲ期4.3%，43个月；单纯手术组中位生存时间明显低于手术联合化疗组（23.2个月W T.60.7个月，P＜0.01）。即使对于Ⅰ期患者，手术联合化疗组患者中位生存时间也明显长于单独手术组（81.9个月W T.22.3个月，P＜0.01）。结论：原发性小细胞食管癌单纯手术治疗效果不佳，手术联合化疗可明显提高疗效。

食管小细胞癌手术化疗预后

原发性小细胞食管癌是临床罕见疾病，发病率为所有食管恶性肿瘤的0.8%～2.4%［1］。该病理类型的食管恶性肿瘤与临床常见的食管鳞状细胞癌临床行为有明显差异，与原发性小细胞肺癌临床行为相似，易发生局部和远处转移，局部治疗后短期易复发［2-3］。

迄今临床上对原发性小细胞食管癌治疗标准尚未达成一致。系统性化疗可能是原发性小细胞食管癌有效治疗手段之一，手术在小细胞食管癌的治疗中的地位仍存在争议［4-6］。文献报道显示：接受放化

疗联合食管切除手术治疗的患者往往获得更长的生存时间，这提示食管切除手术可能有助于延长可手术切除食管小细胞癌患者生存时间［7-9］。

本研究回顾性分析河南省肿瘤医院接受手术治疗的原发性小细胞食管癌患者的预后，并探讨可手术切除原发性小细胞食管癌的理想治疗模式。

1 材料与方法

1.1病例资料

回顾性分析2000年1月到2009年12月10年间在河南省肿瘤医院胸外科确诊并接受食管切除手术治疗的病例资料。对于每位确诊为原发性纯小细胞食管癌的患者的临床资料进行详尽分析，包括诊断方法、疾病分期、治疗和预后情况。病理分期依据UICCTNM分期（第七版）体系进行［10］。其中共有66例患者确诊为小细胞食管癌，其中5例混有低分化腺癌成分，4例混有低分化鳞癌成分（该9例患者作为混合型小细胞食管癌在统计分析时剔除）。原发性小细胞食管癌比例占所有接受食管切除手术食管癌患者总数的1.1%（57/5 062）。

全部57例原发性小细胞食管癌患者的临床病理资料见表1。患者年龄41岁～75岁，平均年龄59.2岁。其中男性患者30例（52.6%），女性患者27例（47.4%）。41例患者接受经左胸食管切除术及改良（隆突下）2野淋巴结清扫。另外16例患者接受经右胸食管切除术及2野淋巴结清扫术。57例患者手术均为R0手术，无围手术期死亡病例。术后TNM分期：Ⅰ期（ⅠA+ⅠB）16例、Ⅱ期（ⅡA+ⅡB）18例、Ⅲ期（ⅢA+ⅢB+ⅢC）23例。

临床分期检查通常包括食管造影、内镜检查、胸部、上腹部及头部CT扫描和腹部超声检查。食管肿瘤切除性由胸外科术前会诊后判定。活检标本或手术切除标本分别经过两位有经验病理医生的独立判定，均得到组织学诊断。常规进行免疫组化检测，神经元特异性烯醇化酶（NSE）、嗜铬蛋白A（Chromogranin A，CgA）、突触素（Synaptophysin，Syn）作为神经内分泌标志，细胞角蛋白（CK）作为鳞癌标志，癌胚抗原（CEA）作为腺癌标志。

1.2方法

对于肿瘤位于胸中下段的原发性小细胞食管癌，最常用的手术方法是经左胸入路食管部分切除食管胃颈部吻合术加改良两野淋巴结清扫术，即清扫隆突平面以下中下纵隔区域淋巴结。对于病变位于胸上段或术前影像资料提示右上纵隔有肿大淋巴结的患者，经右胸、腹部切口食管部分切除，食管胃颈部吻合，淋巴结清扫范围是在上述淋巴结清扫范围基础上，加行右侧气管食管沟旁淋巴结，但并不行系统的上纵隔淋巴结清扫。

2004年以前，对于I期小细胞食管癌患者术后并不推荐辅助化疗；2004年后对于所有术后病理证实为原发性小细胞食管癌患者，无论病理分期，均推荐术后接受4～6个周期辅助化疗。最常用的化疗方案如下：EP方案，即依托泊苷100 mg，静脉注射，d1～5，顺铂（80 mg/m2），d1静脉注射，每3周重复1次；PF方案，即5-氟尿嘧啶（500 mg/m2）静脉注射6 h以上，d1～5，顺铂（80 mg/m2），d1静脉注射，每4周重复1次。术后辅助化疗无论采用EP方案还是PF方案，接受不足2个周期者按单纯手术组进行统计分析。

对于根治性切除并且T分期为T1和T2患者，以及癌细胞侵及但未侵出食管外膜的部分T3期原发性纯小细胞食管癌患者，如无纵隔淋巴结转移，不推荐术后辅助放疗；对有纵隔淋巴结转移、术中可疑癌残留或术后病理证实癌细胞侵出食管外膜的部分T3期患者及所有T4患者，推荐术后行辅助放疗及化疗。

1.3统计分析

采用SPSS 16.0统计软件进行统计分析。用Kaplan-Meier生存分析法统计分析总体5年生存率、中位生存时间以及不同分期患者生存情况，比较单纯手术组与手术联合化疗组生存情况。以治疗第1天作为统计起始点，随访截至2013年10月31日。任何原因导致的死亡均作为结局事件处理，失访患者以最后一次随访时间作为截尾值。设定双边检验，P＜0.05为有显著性差异。

2 结果

2.1新辅助化疗情况

2例患者术前接受了2个周期的EP方案新辅助化疗，术后分别接受2个和4个周期EP方案辅助化疗；25例患者术后接受了4个周期以上的辅助化疗；13例患者接受了1个周期术后辅助化疗，6例患者接受了不足2个周期术后辅助化疗。27例接受4周期以上化疗的患者中23例患者采用EP方案化疗，4例患者接受PF方案化疗；对于上述19例接受不足2个周期化疗的患者，统计分析时按单纯手术组统计分析。Ⅲ期期患者中仅3例为T4a患者，无T4b患者，3例中仅1例接受了辅助放疗和4周期辅助化疗，其余2例接受辅助放疗但辅助化疗不足2个周期，生存分析时这2例患者按单纯手术组统计分析。

2.2随访及生存时间

57例患者随访时间4～154个月，中位随访时间为61个月。总体5年生存率为12.5%，总体中位生存时间为45个月；其中Ⅰ期5年生存率为和中位生存时间分别为25%和50个月；Ⅱ期患者分别为5.9%和43个月；Ⅲ期患者分别为4.3%和43个月（图1）。

进一步的亚组分析显示，单纯手术组患者无一例生存时间超过5年，中位生存时间为23.2个月，手术联合化疗组患者的总体5年生存率为28%，中位生存时间为60.7个月，两组患者预后差异具有统计学意义（P＜0.01，图2）；即使对于I期患者，与单纯手术治疗的患者相比，外科手术联合化疗组患者其中位生存时间也明显延长（81.9个月W T.22.3个月，P＜0.01，图3）。

表157 例原发性小细胞食管癌患者临床病理学资料Table 1Characteristics of patients with primary pure small cell carcinoma of the esophagus

图1 各期原发性小细胞食管癌患者的总体生存曲线Figure 1Survival rate of patients with primary pure small cell carcinoma of the esophagus

图2 单纯手术组与手术治疗联合化疗组原发性小细胞食管癌患者生存曲线Figure 2Survival rate for patients with primary pure small cell carcinoma of the esophagus

图3 I期原发性小细胞食管癌患者单纯手术组与手术联合化疗组的生存曲线Figure 3Survival rate for patients with stage I primary pure small cell carcinoma of the esophagus

3 讨论

原发性小细胞食管癌是临床罕见恶性肿瘤，恶性程度高，预后差，其特点是经过治疗后局部进展较快，较早发生广泛转移和复发。通过本组患者的生存曲线观察也可以得出类似结论，50%以上的患者在术后3年内死亡。改善小细胞食管癌患者的预后是临床研究的热点。

由于该种病理类型患者例数较少，无法开展大型随机对照研究来验证某种治疗方法的优劣。因此，截至目前，临床尚未对小细胞食管癌的标准治疗方案达成一致。联合治疗模式已经越来越多的被用于临床。目前一般推荐采用手术及/或放疗用于肿瘤的局部控制，采用以顺铂为基础用药的化疗用于肿瘤的全身控制［11-12］。

单从临床个案报道中很难得出哪种治疗模式对于食管小细胞癌患者效果较有效。对于局限期的食

管小细胞癌患者来讲，食管切除术可能会延长其生存期［7，13-14］。首先，文献中有很多接受食管切除术联合放化疗而获得长期生存的报道［3，7］；其次，从病理组织学上看，小细胞癌混合非小细胞癌成分经常被误认为小细胞癌，事实上食管小细胞癌混合其他类型非小细胞癌成分也不少见；最后，基于观察发现，很大一部分小细胞食管癌患者即使在接受根治性放化疗以后仍有较高远隔器官转移发生。小细胞食管癌患者对于放化疗或单纯化疗敏感性较高，但并未像小细胞肺癌患者那样对于放化疗有很高的敏感性。

为了延长小细胞食管癌患者的生存时间，特别是对于那些局部晚期但仍能够完整切除的患者，需要探索更好的化疗方案和化疗疗程，或探索手术联合化疗在治疗可手术切除小细胞食管癌中的地位。对于局部晚期、尚可手术切除的小细胞食管癌患者来讲，新辅助化疗后手术，还是手术后进行辅助化疗，哪一种治疗模式更好，还需要更多的临床研究来验证。

实际上，混合型食管小细胞癌比食管小细胞癌更为常见，比如鳞癌混合小细胞癌成分或小细胞癌混合鳞癌成分。混合型食管小细胞癌较高的发生率往往可能会影响治疗。因为当前的化疗药物尚无法完全清除腺癌细胞或鳞癌细胞。在本研究中，9例患者最初胃镜活检病理活检诊断为食管小细胞癌，在接受了依托泊苷联合顺铂化疗2个周期后接受手术治疗，这些患者的术后标本经免疫组化法被诊断为小细胞癌合并腺癌或鳞癌成分。在本次研究中发现6例经胃镜活检确诊为小细胞食管癌的患者在接受根治性放化疗未能得到病理上的完全缓解而接受手术治疗，手术切除标本仅残留其他的癌细胞成分，而未发现小细胞癌成分，文献中也有类似的报道［7，9，13］。因此，对于该类混合型小细胞食管癌患者，手术切除可能是综合治疗体系中一个重要的治疗手段。

然而，即使是对那些早期小细胞食管癌患者，如单纯接受食管切除术的患者，手术后常很快发生癌症进展，这就提示单纯手术治疗对小细胞食管癌患者生存收益可能是有限的。在本研究中，16例I期食管小细胞癌患者中的9例接受了术后辅助化疗，中位生存时间为81.9个月，明显长于未接受辅助化疗的另外7例患者（中位生存时间22.3个月）。早期患者中出现的术后化疗与否两组间存在显著的生存差异，提示系统性化疗在治疗中扮演着重要的角色，同时也提示系统性化疗是改善小细胞食管癌预后的有效治疗手段，特别是对那些早期患者更要强调术后辅助化疗的作用，因为这一部分患者最有希望通过手术联合化疗的综合治疗手段获得长期生存机会［5，15］。

本研究中23例患者接受了顺铂联合依托泊苷的化疗，这种化疗方案被普遍用于治疗小细胞肺癌。除此之外，11例术后发生转移的患者仍对该方案有效，经再次系统性化疗后有效并且生存1年以上。由于混合型小细胞食管癌较纯小细胞食管癌更为常见，在选择化疗方案时应该考虑到这点。理想的化疗方案应该是对于混合型肿瘤中的各组分均有明显的杀灭作用。所采用的化疗方案是依托泊苷联合顺铂（较多的被应用于小细胞肺癌的化疗）或顺铂联合5-氟尿嘧啶（较多的被用于食管鳞癌的化疗）。尽管这些化疗方案的有效率较高，其对小细胞食管癌的有效率要低于对小细胞肺癌的有效率。

这些不同的化疗方案中，顺铂联合伊立替康可能对于混合型小细胞食管癌组织内各种细胞成分均有明显的活性，其疗效可能会优于顺铂联合依托泊苷。对于发生顺铂耐药的胃肠道小细胞癌患者，采用伊立替康治疗为基础的化疗方案获得缓解的案例已有文献报道［16］。然而，由于食管小细胞癌非常罕见，很难进行随机试验来比较哪一种方案对于食管小细胞癌效果更好。

总之，对于原发性小细胞食管癌来说，经验结果提示即使对于早期原发性小细胞食管癌患者，术后辅助化疗对于改善预后也是有效手段，甚至是必须的。

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（2014-06-16收稿）

（2014-10-03修回）

（编辑：周晓颖）

Surgical management of primary small cell carcinoma of the esophagus

Jindong LI,Yin LI,Dongfang LI,Mingxing XU,Xudong WEI

Jindong LI;E-mail:jdlihn@hotmail.com

Objective:To retrospectively analyze the survival outcomes of the surgical management of primary small cell carcinoma of the esophagus.Methods:The medical records were reviewed for patients diagnosed with esophageal carcinoma and underwent esophagectomy from January 2000 to December 2009 at the Department of Thoracic Surgery of the Henan Cancer Hospital.We focused on the clinical data of patients with small cell carcinoma of the esophagus.The Kaplan-Meier approach with log-rank test was used for survival analysis.Results:Atotal of 5,062 patients underwent esophagectomy with curative intent at the Department of Thoracic Surgery of the Henan Cancer Hospital;among which,57(1.1%)were diagnosed with small cell carcinoma of esophagus.The most common surgical approach was trans-left thoracic incision esophagectomy.Cervical esophagogastrostomy was performed for all patients.The most common chemotherapy regimen was EP.The overall 5-year survival rate was 12.5%,and the median survival time was 45 months.Among the various stages,the 5-year survival rate and survival time were 25%and 50 months for Stage I,5.9%and 43 months for Stage II,and 4.3%and 43 months for StageⅢ.Subgroup analysis showed that cases treated with surgery alone had poorer overall median survival time compared with those cases that underwent surgery plus chemotherapy(23.2 months vs.60.7 months,respectively;P<0.01).Even for Stage I patients,the"surgery plus chemotherapy"subgroup was associated with a significantly longer median survival time than the"surgery alone"subgroup(81.9 months vs.22.3 months,P<0.01).Conclusion:For patients with primary small cell carcinoma of the esophagus,surgery alone cannot provide the optimal prognosis.Surgery combined with systemic chemotherapy can improve the survival time.

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