γ-谷维素的生物活性研究进展*

蒋维维，易金娥，谭柱良

(湖南农业大学动物医学院，湖南长沙，410128)

米糠是稻米抛磨过程中得到的天然产物，包含许多独特的生物活性化合物，已被用作原材料以提取具有生物学意义的单个产品，如蛋白质、油或植物化学成分。米糠中含有12%～16%的蛋白质，34%～52%的碳水化合物，7%～11%的粗纤维，含油量一般为15%～20%，具有很高的营养价值和药用价值［1］。γ－谷维素是米糠油中最重要的生物活性物质之一，在米糠油中含量约占1%～3%［2］，在其他谷物油脂中也有发现，如玉米油，小麦，黑麦等。自Kaneko和Tsuchiya于1954年报道谷维素对动物具有很好的营养作用以来，引起了人们对γ－谷维素的广泛研究与关注。γ－谷维素具有抗氧化，降血脂，抗炎、抗胃酸分泌，抗癌以及调节血糖等多种较强的生物活性(表1)［3］。本文就γ－谷维素的生理活性进行了详细阐述。

表1 谷维素主要生理作用Table 1 The main physiological function of γ-oryzanol

1 谷维素的理化性质及吸收代谢

1.1 谷维素的理化性质

谷维素为白色至淡黄色的结晶粉末，无味，有特殊的香味，在加热的条件下能溶解于各种油脂中，不溶于水，微溶于碱水，部分能溶于冰醋酸［4］。谷维素并非纯化合物，可因溶剂溶解时析出温度和析出时酸碱度等的不同，而结晶形式不同。在丙酮中的结晶为板状结晶，在甲醇或甲醇丙酮混合溶剂中的结晶为针状结晶，在酸性甲醇中的结晶为粗粒晶体。谷维素最初被认为是单一的化合物，之后确定为环木菠萝醇类阿魏酸酯和甾醇类阿魏酸酯的混合物，一般被称为α－，β－和 γ－谷维素，而 γ－谷维素是最常提到的。目前，已分离和鉴别的 γ－谷维素有效成分达10种［5］(表2)。γ－谷维素中主要阿魏酸酯组分是24－亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、环木菠萝烯醇阿魏酸酯、菜油甾醇阿魏酸酯和谷甾醇阿魏酸酯。

表2 γ-谷维素的10种有效成分和含量Table 1 Ten kinds of effective composition and content of γ-oryzanol

1.2 谷维素的吸收和代谢

γ－谷维素已在许多国家作为食品添加剂和药品，但在人体胃肠道消化率的相关研究并不多。谷维素一般在机体摄入4～5 h后，达到峰值，继而迅速降至一定水平［6］，89.4%在肠腔液中，其中超过95%是完整的γ－谷维素，在肠系膜静脉中仅有0.2%，这表明它很难被机体吸收。另外，实验中发现，仅仅只有0.3%的剂量被运输进胸导管而其中80%是完整的γ－谷维素，因此，可猜想，口服γ－谷维素的吸收通道主要发生在肛门静脉而不是胸导管淋巴液中。γ－谷维素主要分布于脑，其代谢物在器官中均匀分布，然后大部分在肝脏积累，很少会在生殖器器官积累。据研究报道［7］，给予大鼠口服C14同位数标记的γ－谷维素，给药72 h后，发现9.8%的放射性物质在尿液，84.5%在粪便中，尿液中主要以γ－谷维素的代谢产物排出，如阿魏酸，二氢阿魏酸，m－羟基苯丙酸，m－香豆酸等。

2 γ﹣谷维素的生物活性及其作用机制

2.1 抗氧化作用

据报道，γ－谷维素能抑制CCl4引起的肝脂质过氧化，对化学性肝损伤具有预防性保护作用［8］。当给小鼠饲喂已经氧化的馊油，发现小鼠的生长明显受到抑制，导致红细胞溶血现象以及体内多不饱和脂肪酸含量下降，倘若在馊油中加入γ－谷维素，小鼠的生长明显得到恢复，防止红细胞的溶血，且能保持正常组织的多不饱和脂肪酸含量的正常水平［9］。γ－谷维素的抗氧化作用主要是因为它的阿魏酸基团［10］，阿魏酸是一种酚酸抗氧化剂。实验证明，γ－谷维素可使小鼠血清和肝脏中的丙二醛(MDA)含量明显下降，但对小鼠体重和超氧歧化酶(SOD)活性无显著影响。说明谷维素在对生物体有较好的抗氧化和延缓衰老的作用。Godber等研究表明，24－亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯是γ－谷维素抗氧化能力最强的组分，且高于VE的抗氧化能力。在米糠中，γ－谷维素的含量为VE的10倍［11］，γ－谷维素的结构与胆固醇十分相似，而胆固醇是细胞膜中非常重要的物质，与VE相比，γ－谷维素对抑制细胞的损伤和持续参与细胞的功能方面有更好的效应，因此，γ－谷维素可能是米糠中，甚至比VE更有价值的营养物质。利用化学发光法对γ－谷维素及其衍生物阿魏酸和混合三萜醇清除自由基的功能进行了比较，发现阿魏酸清除自由基能力较强，γ－谷维素与24－亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯清除自由基能力相似，三萜醇清除自由基能力相对较弱［12］。XU等人应用亚油酸模型比较米糠油中的主要成分的抗氧化活性［13］，结果表明，γ－谷维素显著减少过氧化物的形成，这与阿魏酸的抗氧化活性相似;在较低的混合摩尔比时，阿魏酸呈现比γ－谷维素更好的抗氧化性。且在γ－谷维素主要的3种组分中，菜油甾醇阿魏酸酯的抗氧活性大于2，4－亚甲基环木菠萝甾醇阿魏酸酯。实验证明，γ－谷维素拥有清除自由基能力的活性单位是阿魏酸基团［14］，其分子中的酚羟基是一个容易形成自由基的基团，而且，可以形成一个大的共轭体系，使得自由基电子较为分散而比较稳定［15］。阿魏酸能和羟自由基形成共振稳定的自由基而终止自由基的链式反应，且能显著增加谷胱甘肽转硫酶和醌还原酶的活性，抑制酪氨酸酶活性，并能与膜磷脂酰乙胺结合，保护膜脂不受自由基的侵袭。活性氧(ROS)可激活核因子kB(NF－kB)，从而促进促炎细胞因子和诱导型酶的产生，如在白细胞和巨噬细胞中产生环氧化酶2(COX－2)和诱导型一氧化碳合酶(iNOS)，同时，促炎细胞因子可通过免疫细胞或非免疫细胞促进活性氧的释放而引起氧化应激，而氧化应激会引发炎症、肿瘤、动脉硬化等多种危害人体健康的疾病［16－17］。γ－谷维素能促进前列腺素E2的降解，保护由过氧化氢导致的机体损伤，研究证明，γ－谷维素能抑制 NF－kB的活性同时能增加抗氧化酶的活性。γ－谷维素的抗氧化机制还与螯合金属有关，减少金属离子的促氧化作用的能力，对酶系统的抑制等［18］。上述结果表明，γ－谷维素是良好的天然抗氧化剂，提高机体抗氧化酶(如谷胱甘肽过氧化物酶，超氧化物歧化酶，过氧化氢酶等)的活性，能清除体内多余的自由基，抑制脂质过氧化。这些研究的结果将在食品和医疗行业具有广阔的应用前景。

2.2 降血脂作用

γ－谷维素最重要的特性之一是它能降低胆固醇含量。人类每天约合成1 500 mg的胆固醇，而日常饮食中含有300～600 mg胆固醇，减少胆固醇合成对降低血浆胆固醇是非常有效的一种方式。胆固醇的生物合成始于两分子乙酰辅酶A，并且是一个多酶途径，其中3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶 A(HMG－CoA)还原酶是反应中限速酶，催化生成甲羟戊酸，参与胆固醇的合成过程。实验证明γ－谷维素能降低HMG－CoA还原酶的活性［19］，因此能降低胆固醇的合成(见图1)。

图1 γ－谷维素对胆固醇的合成抑制机制Fig.1 The γ－oryzanol on cholesterol synthesis inhibition mechanism

Wilson等人发现，给患高胆固醇血症的仓鼠服用γ－谷维素，能降低其血浆胆固醇含量。临床上，口服米糠油(含天然 γ－谷维素)或 γ－谷维素(处方药)［20］，能减轻高胆固醇血症和高血脂症(如表3)。一些研究表明［21］，γ－谷维素能显著改善大鼠血浆脂蛋白胆固醇格局，Sharma和Rukmini证明，在日常饮食中加入0.5%的γ－谷维素，试验8周后，发现大鼠总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)，极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL－C)水平显著降低，高密度脂蛋白胆固醇含量(HDL－C)上升，(高密度脂蛋白胆固醇能运载周围组织中的胆固醇，再转化为胆汁酸或直接通过胆汁从肠道排出，高密度脂蛋白胆固醇是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白)，肝脏中胆固醇和甘油三酯也随之减少，而含有中性固醇和胆酸的粪便排泄量增加。研究还发现，日粮中添加0.1%谷维素，饮食7W，发现谷维素能明显缓解由椰子油和胆固醇诱导的高胆醇血症，其血浆总胆固醇水平降低28%，非高密度脂蛋白胆固醇降低34%、减少25%胆固醇吸附。Probucol等以高血脂症患者为受试对象，在给予3个月γ－谷维素(300 mg/d)，结果发现总胆固醇含量下降，低密度脂蛋白含量，低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比例都显著下降。此外，研究报道，口服γ－谷维素能降低高胆固醇饮食的大鼠患实验性冠状动脉粥样硬化的风险［22］，因此，当给大鼠增强脂肪饮食的时候，γ－谷维素的补充能降低其患心血管疾病的风险。

表3 γ-谷维素(500 mg/d)对血浆胆固醇的影响Table 3 The γ-oryzanol(500 mg/d)on plasma cholesterol /(mg·dL－1)

肝脂质合成酶，如葡萄糖六磷酸脱氢酶(G6PD)，脂肪酸合成酶(FAS)，都参与细胞还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的产生，这是脂肪酸和胆固醇的生物合成中所必须的物质，因此这些酶的活性降低就能限制肝脏中甘油三酯和脂肪酸的合成。在小鼠实验中证明，谷维素和阿魏酸能降低脂肪酸合成酶的活性，并能降低小鼠葡萄糖六磷酸脱氢酶的活性，这些研究表明，谷维素和阿魏酸能调控NADPH生成酶的活性来抑制肝脏生成甘油三酯和胆固醇的水平。

γ－谷维素降血脂作用的机制主要体现在［23］:(1)抑制胆固醇合成，谷维素的代谢产物阿魏酸可与甲羟戊酸5－焦磷酸(底物)竞争，竞争性抑制甲羟戊酸－5－焦磷酸脱氢酶活性，(甲羟戊酸－5－焦磷酸脱氢酶参与合成胆固醇)进一步抑制肝脏合成胆固醇;(2)抑制胆固醇的吸收，胆固醇的吸收率在人体内可以有很大的不同(15%～75%)［24］。谷维素可通过降低肠道对外源胆固醇的吸收来降低血胆固醇水平［25－27］，当γ－谷维素作用在胃、十二指肠时，能竞争乳糜颗粒中的转运结合位点，阻碍外源性胆固醇进入肝脏;当作用在十二指肠吸收位点时，能抑制胰腺胆固醇酯酶;在肠道细胞内，能竞争胆固醇跨膜转运体、抑制ACAT活性，同时组装乳糜微粒;(3)促进胆固醇异化、排泄作用;Seetharamaiah等采用谷维素配合高胆固醇的食物饲喂大鼠，然后在其排泄物中检查胆汁酸和胆固醇含量，观察后发现总胆汁酸的排出量增加18%，粪便中胆固醇含量显著增加28%，胆汁酸增加29%，而胆固醇的吸收降低20%。γ－谷维素的抗高胆固醇血症的效应主要是由于甾醇组分，阿魏酸是在小肠中通过胆固醇酯酶分离出来的［28］。Sakamoto等指出γ－谷维素和环木菠萝烯醇阿魏酸具有抗高血脂的作用，并确定了静脉注射给药由于直接抑制脂代谢比口服有更显著的效果，研究表明，［29］整个吸收代谢过程中当阿魏酸单独存在时，已证明它具有降血脂作用。因为高胆固醇血症对于血小板聚集和动脉粥样硬化相关的许多心脏疾病来说是十分严重的危险因素，γ－谷维素能降低胆固醇的潜力可在预防这些疾病中发挥重要的作用。

2.3 抗炎作用

NF－kB能参与免疫细胞的分化，增殖和活化，在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，它调控的基因编码急性期反应蛋白，细胞因子，免疫调节分子，细胞粘附因子等，通过调控多种基因的表达，NF－kB参与免疫反应，炎症反应，肿瘤发生等多种生物进程。细胞在静息状态下，NF－kB以无活性的潜在状态存在于细胞浆中，它与一种抑制因子IkB结合组成一个三聚体，此时NF－kB处于无活性状态，当受到外来刺激时，IkB激酶磷酸化，IkB从三聚体中解离出来，NF－kB表现出活性，从细胞质中易位到细胞核中，发挥调控作用，使得炎症反应的发生。而γ－谷维素能阻止IkB的磷酸化，使得NF－kB不被激活，炎症被抑制［30］。同时γ－谷维素能降低炎性酶的表达诱导而达到抗炎作用，如环氧合酶2(COX－2)，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，如图2。已有研究证明［32］，在某些细胞中外源性的氧化剂如过氧化氢能诱导NF－kB的活化，高浓度的抗氧化剂能抑制NF－kB的活化，这表明ROS参与NF－kB的活化表达，然而NF－kB的激活与活性氧之间的关系反应机理还有许多不清楚的地方，我们可以进一步研究γ－谷维素的抗氧化性和抗炎之间的关系，从而解决由炎症引起的相关慢性疾病。

图3 NFkB激活机制Fig.3 The activation mechanism of NFkB

2.4 改善更年期症状

在19世纪60年代，γ－谷维素主要用于缓解绝经期一些症状，随后研究证明［32］，γ－谷维素主要作用垂体，减少促黄体素的分泌，促进下丘脑释放内啡肽。Okawa等［33］通过给部分更年期女性服用 γ－谷维素2W，30 mg/d，约77%的人头痛，肩膀酸痛，失眠不安的症状都得到缓解。

2.5 对皮肤的作用

谷维素能抑制络氨酸酶的活性，能吸收紫外线并阻碍其传输而抑制黑色素的形成，它能改善皮肤微循环，有助于防止雀斑和皮肤老化［34］。因为谷维素是油溶性的，很容易被皮肤吸收，且具有在皮肤下促进血液循环的效果，所以它被认为对皮肤是一种有效的营养物质。γ－谷维素在皮肤上的效果和VE大致相同。研究表明，这种效果能直接在皮肤上局部使用含γ－谷维素的面霜表现出来，如今市面上已经出现含有γ－谷维素的面霜出售，且在成本上比VE面霜价格低很多。

2.6 对肥胖病和Ⅱ型糖尿病的影响

谷维素和阿魏酸的降血糖作用可能是因为增加了葡萄糖激酶(GK)的活性，同时抑制了肝脏中葡萄糖－6－磷酸酶(G6P)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)的活性，GK在调节葡萄糖的平衡中发挥了重要作用，GK的表达增加可以使血糖参与能量产生的利用率上升，从而降低血糖水平［35］，另一方面，G6P和PEPCK是调节糖异生和肝糖输出肝脏的关键酶，因此，G6P和PEPCK的活性降低，反映了肝脏葡萄糖生成减少［36］。高脂肪饮食导致下丘脑应激，γ－谷维素能减低由该应激导致的对高热量食物的选择倾向，值得注意的是，γ－谷维素直接作用于胰岛β－细胞，并能增强葡萄糖刺激胰岛素分泌的效应(GSIS)，同时降低胆固醇在小肠的吸收，这说明γ－谷维素对治疗肥胖症和Ⅱ型糖尿病方面有很大的可利用潜能［37］。

2.7 其他生理活性

除上述生理活性外，还有一些关于谷维素其他生理活性的报道，例如抗胃溃疡，抗癌和改善老年痴呆症症状等。

许多研究在使用小鼠模型中，已经证明了γ﹣谷维素具有抗溃疡的药理特性［38］，对预先用药物处理造成应激性溃疡的小鼠给予γ－谷维素100 mg/kg，持续5 d，有效地降低了小鼠的溃疡指数。

血管生成是肿瘤生长、侵润和转移的一个重要因素。COX－2上调肿瘤血管生成，通过诱导内皮细胞增殖和迁移同时抑制肿瘤细胞凋亡促进血管增生，参与肿瘤的发生和发展。Kim等人［39］研究表明γ－谷维素有抑制小鼠瘤的生长，它是通过诱导自然杀伤细胞的活性，激发巨噬细胞同时抑制血管生成(减少血管内皮生长因子 VEGF，降低 COX－2和 5－LOX 活性)，从而具有抗癌效应。

在阿兹海默或老年痴呆症患者的大脑中，担当着有关记忆和空间定位功能的海马体是首先受到损伤的区域，研究表明，摄入机体的谷维素通过肠道的感觉神经元与类香草素受体结合，该结合信息将促进大脑中海马体内的胰岛素样生长因子的分泌，从而降低或修复大脑内海马体的损害，达到缓解阿兹海默或老年痴呆的症状或降低患病风险的功效［40］。

3 结束语

γ－谷维素作为植物源性的天然抗氧化剂，具有抗氧化，降血脂，抗炎、抗胃酸分泌，抗癌以及调节血糖等生理活性，γ－谷维素是如何提高机体的抗氧化应激的能力，抗氧化作用和抗炎作用的相关性?γ－谷维素能否与一些合成药物联合治疗疾病，改善肥胖相关的炎症反应和许多慢性疾病，以减少其毒副作用?目前此问题仍不清楚，其作用机理尚不清楚，值得深入研究与探讨，对γ－谷维素抗氧化应激和抗炎机理进一步研究，有望开发成新抗氧化剂和抗炎剂，为深入开展氧化应激的理论研究和科学应用提供理论依据和探索新的途径。

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