药品真空冷冻干燥过程监控技术研究进展



药品真空冷冻干燥过程监控技术研究进展

李俊奇，李保国

（上海理工大学能源与动力工程学院，上海200093）

摘要：对药品冻干过程进行优化的关键是在保证药品质量不受损害的情况下尽量缩短干燥时间。因此，对冻干过程进行准确的监控是十分重要的，既要保证药品的温度保持在合理的范围内，对干燥结束时间进行准确地判断，同时又要对冻干过程压力和温度进行良好的控制以达到冻干过程的最优化。本文对近年来药品真空冷冻干燥过程监控技术的研究进展进行了综述，主要有基于动态参数估计法（DPE）的监控系统、基于卡尔曼滤波法的监测系统、露点法判断一次干燥结束点、模型预测控制法（MPC）。提出药品真空冷冻干燥监控技术的研究应着重于以下几点：考虑辐射、对流和导热3种传热方式在冻干传热过程中所占的比重，建立二维、三维冻干模型以更加精确地监测药品冻干过程的参数，在此基础上研究对加热隔板温度和冻干室压力的实时最优控制策略，以对药品冻干过程进行及时、有效地控制。

关键词：冷冻干燥；一次干燥；模拟；监测；控制

第一作者：李俊奇（1990—），男，硕士研究生，主要从事生物药品冷冻干燥、制冷及低温方向的研究。联系人：李保国，教授，博士生导师。E-mail lbaoguo@126.com。

冻干是生物药品保存的重要方法，在制药领域备受关注[1]。由于冻干过程需要先将物料冻结，然后在一定真空条件下升华干燥，因此干燥时间长，能量消耗大。对冻干工艺过程进行最优化研究，利用尽可能短的时间得到高品质的冻干产品，是冷冻干燥研究的热点[2]。有关试验研究分析表明，在冻干过程中，产品温度每升高一度就能使一次干燥时间减少13%以上[3]。因此，提高干燥效率的关键，就是在保证冻干物料质量的前提下，最大限度地提高其温度。

监控真空冷冻干燥过程要掌握的主要参数为：产品温度，升华界面移动位置。对冻干产品温度的监测尤为重要，因为要控制冻干过程温度不超过一定温度（对非晶体溶质系统指“崩解温度”或“玻璃化转变温度”，对结晶溶质系统指“共晶温度”[2]），防止温度过高而对产品品质造成不可逆损伤。升华界面是瓶中的药品在一次干燥过程中，位于干燥层和冻结层之间的移动界面，随着一次干燥的进行，升华界面由冻干药品的顶部逐渐移动至底部。升华界面的位置直接反映了一次干燥的进程，可由此来判断冰升华的结束点，确定该界面的位置十分重要。本文主要论述从2009年以来国内外在药品冻干过程监测与控制的研究进展以及发展趋势。

1　冻干过程监控技术的研究进展

1.1动态参数估计法（DPE）的监控系统

前人对基于压力升测试（pressure rise test，PRT）计算冻干过程参数的方法进行了研究，主要有气压温度测量法（barometric temperature measurement，BTM）、压力温度测量法（manometric temperature measurement，MTM）、动态压力升法（dynamic pressure rise，DPR）、压力升分析法（pressure rise analysis，PRA）[4]。动态参数估计法（dynamic parameters estimation，DPE）是在前人研究基础上产生的应用于冻干过程监测的新方法[5-6]。该方法通过一系列偏微分方程建立了小瓶内冻干药品热质传递的一维非稳态传热模型。采用总传热系数Kv将冻干过程发生的对流、导热、辐射等因素表现为热传导过程，其计算过程如图1所示。设定升华界面温度Ti、有效扩散系数k1和修正系数γ（用以修正各小瓶内冰升华表面积的不均匀性）的初始估计值，通过建立的数学模型计算得出冻干室压力pc的模拟值，与实际测得参数pc,meas拟合，最终可得出冻结层厚度Lfrozen、冻结层内部温度分布T(z,t)等参数。采用MATLAB软件可解决该非线性最小二乘拟合问题。

图1　DPE计算流程图

利用该DPE方法模拟测得的参数相比之前的研究方法可靠性更高[5]。Barresi等[7-8]开发了基于DPE模型的测量系统：LyoMonitor和相对应的控制软件LyoDriver。

LyoMonitor是一个创新的、模块化的系统，集成了压力计、湿度传感器和质谱仪等测量设备和DPE模型，用于监测药瓶内药品的一次干燥过程：计算其升华界面温度和位置、产品内部温度分布和热质传递系数。Barresi等[7]采用多点无线测温仪对这些参数进行测量，并对LyoMonitor和多点无线测温仪用于确定一次干燥结束点的效果作了对比，说明这些传感器都可以用于控制和最优化冻干过程。

LyoDriver是基于DPE模型开发的控制软件，该软件可以用来确定一次干燥过程冻干机加热隔板的最佳设定温度，可以在不超过产品极限温度的情况下实现最快的干燥。Barresi等[8]将LyoDriver控制软件在工业样机上进行试验，验证了其有效性。

DPE系统控制原理如图2所示。在样品冻干过程中执行压力升测试（PRT），将得到的冻干室压力pc随时间t的变化数据进行DPE计算，得到产品温度T、有效传热系数Kv、和传质系数k1，然后将计算数据和其他冻干过程变量（导热流体温度、冻干室压力、冻干室加热或冷却速率）配合LyoDriver计算得到最佳设定流体温度Tfluid。

在国内，郭彦伟[9]根据Velardi提出的DPE数学模型，利用MATLAB与VB进行混合编程，得出可在冻干机上运行计算的动压测温软件。该软件可通过对压力升数据进行模拟，计算产品温度，并在样机上对部分药品的冻干过程进行了实验验证，但在生产上使用有待进一步完善。

图2　DPE系统控制流程图

1.2基于卡尔曼滤波算法的监测系统

Velardi等[10]提出将扩展卡尔曼滤波算法（extended kalman filter，EKF）用于冻干过程的优化，并开发了相应的软传感器。Bosca和Fissore[11]开发了卡尔曼滤波型监测器，提出的测量模型能够测量出一次干燥过程中产品的温度变化、隔板与样品之间的总传热系数以及水蒸气流过冻干层的传质阻力。对具有不同干燥层厚度的样品进行测试，都得到了准确的结果，并在中试冻干机上对理论结果进行了试验验证。该方法的缺点是采用热电偶测量温度，不利于药品冻干过程的热质传递和无菌化处理[12]。

Bosca等[13]提出了智能软传感器（Smart Soft-Sensor，S3）新测量工具，工作原理如图3所示。该系统包含基于卡尔曼滤波算法的监测器（Observer）和数学模型（Model），用于监测整个一次干燥过程。由于升华干燥后期，部分小瓶内的冰已经升华完毕导致整个升华界面面积的减小，与升华干燥的前期存在差异，故S3系统分别用Observer和Model来监测升华干燥的前期和后期。样品底部温度TB用热电偶测量，根据隔板与样品间的总传热系数Kv初始估计值和TB通过Observer计算得到Kv和升华界面温度Ti，进而得出冻干层厚度Ld、升华通量Jw、冻干层的蒸汽流通阻力Rp；在升华干燥后期，将求得的Kv和Rp用于Model求出Ti和Ld。并采用含有不同辅料[蔗糖，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）]的水溶液在不同操作条件下进行试验验证该系统的准确性，结果表明该软件能够实现模型参数和产品特性的快速估算，不需要较贵的硬件或耗时的分析；通过实验证明了使用该软件能在保证产品质量的条件下，显著缩短干燥时间。

图3　S3　系统工作原理图

Bosca等[14]将该方法用于计算干燥层蒸汽流动阻力，进而在脱机状态下计算出给定条件下产品的干燥时间及温度，从而实现冻干过程的最优化。若采用控制成核的方法（这样一来，插有热电偶测温的小瓶内样品和其他未使用热电偶测温的小瓶内水分扩散动态是相同的），同时采用无线传感器来测量样品温度，该系统也可用于符合药品生产管理规范（GMP标准）的工业生产规模的冻干机。

1.3露点法判断一次干燥结束点

将露点仪用于确定升华干燥结束点的原理是通过冻干过程中干燥室内露点的变化反映出水蒸气分压力（水蒸气含量）的变化，而干燥室内水蒸气含量的增加来自于冻干样品中水蒸气的不断逸出，由此可判断干燥进程。

张今等[15]研究了用露点法监测冻干过程物料的水分迁移，实验检验了露点法在监测整批样品冻干过程的灵敏性，结果表明：即使在小瓶内药液填充量不均一或溶液高度很小的情况下露点法仍有足够的灵敏度，可以清楚地指示一次升华干燥的终点。说明露点法是一种可靠的监测一次升华结束点的方法。

露点法测量要用到露点仪，露点仪应用于冻干过程的缺点在于它不能用蒸汽杀菌，然而可以用过滤器和阀件将露点仪与蒸汽隔离进行消毒，在蒸汽消毒的时候将阀关闭，便可用于实验室和生产型冻干机[16]。

1.4模型预测控制法（MPC）

Daraoui等[17]提出了将模型预测控制法（model predictive control，MPC）应用于冻干工艺过程优化，并用MATLAB开发了控制软件MPC@CB。该软件是基于改进的Levenberg-Marquardt算法的控制软件，可以控制开环或闭环的连续过程，并找到最佳

约束条件[17-18]。

Pisano等[19]对MPC的研究进行了分析，指出其不足是控制变量只有热流体的温度，冻干室压力不变；并研究了同时控制隔板温度和干燥室压力来缩短药品一次干燥时间，提出了可应用于冻干机的控制方法。

2　其他主要模型与监控方法

近年来，在冻干监控方面也出现了许多新方法，并且在冻干应用上都有所突破。

Smith等[20]采用阻抗谱方法监测冷冻干燥过程。这是一种微创的新型过程分析技术：采用平面电极安装到冻干样品的西林瓶外壁，并连接到高阻抗分析仪，将玻璃瓶壁与产品界面的复合阻抗产生的伪弛豫过程记录下来，所测结果与样品温度和冰升华程度强烈耦合，可由此来测量冻干样品干燥速率和一次干燥结束点。该方法与热电偶测量相比的明显优势在于它不仅能用于检测一次干燥结束点，同时可以测量干燥速率；提出的阻抗测量系统可作为过程控制系统的组成部分，对干燥速率、搁板温度和冻干结束点进行监测。

Dragoi等[21]提出了基于自适应差分进化算法与反向传播算法相结合的“黑箱”模型新方法，用于神经网络模型的结构和参数同时优化。在已知隔板加热温度和冻干室压力条件下，可在脱机状况下算出产品温度和剩余冰的含量随时间的变化，从而得出产品温度和升华干燥结束时间；而且，“黑箱”模型可以用来监控冻干过程，将测得的产品温度作为神经网络的输入变量来实现产品状态（温度和剩余冰含量）的实时测量。这为冻干设计和优化提供了一个有价值的工具。

近红外光谱技术（near infrared spectroscopy，NIR）可以用来监测冻干过程的物理化学变化，在冻干过程优化和控制方面富有前景。Beer等[22]将NIR与和拉曼光谱仪（Raman spectroscopy）相结合用于冻干过程的监控，结果表明在实验条件下，该方法可以有效监测冻干过程参数，并可用于冻干过程的最优化。Rosas等[23]将NIR用于多组分药物制剂的冻干在线监测，结果表明，在低温环境下利用近红外光谱技术实现在线监控是可行的。

3　结语

为了能在确保生物药品冷冻干燥质量的同时缩短冻干时间，提高冻干效率，真空冷冻干燥过程监控技术一直是研究热点，相关研究成果不断发表，并且已经开发了部分有效的监控软件。随着国内冻干事业的发展，冻干过程监控技术也逐渐得到重视，研究的重点由冻干数学模型[24]逐步转向冻干过程监控技术。

基于DPE模型的方法能够有效地计算产品温度、升华界面位置和传递系数，是冻干监测的主要方法[7]。与多数基于PRT的测量方法能够计算出系统状态的平均值相比，EKF技术得到的是单一小瓶的状态值，可通过同时监测不同位置多个小瓶来减小产品不均一问题；将EKF与DPE方法结合可使计算更快地收敛于精确解，从而显著改善监测软件的性能，也可通过该方法将收集到的信号实时传送到冻干机外的数据收集系统，实现对冻干小瓶温度的非接触测量，适用于配备了自动装卸载系统的大型工业化冻干机[10]。露点仪应用于冻干过程监测灵敏度高且不对冻干过程造成影响，并可以监测一次和二次干燥的结束点[16]。MPC法可实现对小规模或工业规模冻干机的控制[19]，是富有前景的控制方法。

在对真空冷冻干燥监控技术研究不断完善的同时，对冻干工艺过程模拟研究不断深入：在一维模型的基础上，考虑瓶壁辐射及热量平衡[25]、压力升测试的中隔阀关闭时间、惰性气体的导热等多因素，建立二维、三维冻干模型以更加精确地监测药品冻干过程参数，在此基础上研究冻干过程的实时最优控制策略是当前研究的热点。总之，对于冻干过程的监测与控制，在方法的完善及发展和实际应用方面还有待继续探索。

符号说明

Jw——冰升华通量，kg/(m2·s)k1——有效扩散系数，m2/s

Kv——总传热系数，J/(m2·s·K)

Ld——干燥层厚度，m

Lfrozen——冻结层厚度，m

pc——冻干室压力，Pa

pc,means——冻干室压力实测值，Pa

Rp——干燥层水蒸气流通阻力，m/s

T——温度，K

TB——冻干小瓶内样品底部温度，K

Tfluid——隔板加热或冷却温度，K

Ti——升华界面温度，K

Ti0——压力升测试开始时的升华界面温度，K

T|t=0——压力升测试开始时冻结层温度分布，K

T(z,t)——温度随时间和z轴的一维分布

t——时间，s

γ——修正系数

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综述与专论

Research progress in monitoring and control technology for pharmaceutical freeze-drying process

LI Junqi，LI Baoguo

（School of Energy and Power Engineering，University of Shanghai for Science and Technology，Shanghai 200093，China）

Abstract：For the optimization of pharmaceutical freeze-drying process，the key is to shorten the drying time as much as possible and keep the good quality of the product.Therefore，it is very important to monitor and control the freeze-drying process precisely，i.e.，to keep the temperature of product within a reasonable range，judge the end point of drying time accurately，and a good control of chamber pressure and shelf temperature is needed to optimize the process.Research progress in pharmaceutical freeze-drying process monitoring and control technology in recent years is summarized in this paper，including monitoring system based on dynamic parameters estimation（DPE），monitoring system based on Kalman filter method，dew point method to judge the end point of primary drying，and model predictive control（MPC）.The following points should be taken into account for further research on pharmaceutical freeze-drying monitoring and control technology.The contribution of three different heat transfer modes（radiation，convection，and conduction）should be investigated，so that a two-dimensional or three-dimensional model of pharmaceutical lyophilization in vials can be built，and more precise monitoring of process parameters can be obtained;Real-time optimal control strategy of shelf temperature and chamber pressure should be studied，with the aim of controllingbook=8,ebook=223pharmaceutical freeze-drying process timely and effectively.

Key words：freeze-drying;primary drying;modeling;monitoring;control

基金项目：上海市联盟计划（LM201364）及上海市教委科研创新重点资助项目（14ZZ133）。

收稿日期：2014-12-30；修改稿日期：2015-04-07。

DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2015.08.036

文章编号：1000–6613（2015）08–3128–05

文献标志码：A

中图分类号：TQ 025.3