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迁延性黄疸与UGT1A1基因突变的研究分析

2015-11-07占彩霞李贵南通信作者胡月圆

医疗装备 2015年18期
关键词:醛酸基因突变黄疸

占彩霞,李贵南(通信作者),周 勇,胡月圆,李 军

(湖南省儿童医院 新生儿科,湖南长沙410006)

迁延性黄疸与UGT1A1基因突变的研究分析

占彩霞,李贵南(通信作者),周勇,胡月圆,李军

(湖南省儿童医院 新生儿科,湖南长沙410006)

目的:了解迁延性黄疸与胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)基因的关系。方法:以2015年4月~8月入院黄疸原因不明且迁延不退患儿纳入研究对象,收集临床资料,采用PCR扩增检测UGT1A1基因。结果:共有8例患儿接受UTG1A1基因检测,有6例存在基因突变,分别为Gly71Arg突变2例,Pro364Leu突变3例,1例同时存在TATA启动盒的TA插入与Pro229Gln突变,阳性率为75%。结论:迁延性黄疸患儿UGT1A1基因突变率高,建议尽可能完善UGT1A1基因检测。

迁延性黄疸;新生儿;UGT1A1

黄疸是新生儿最常见的临床症状,高胆红素血症是新生儿住院的主要疾病,其病因十分复杂。经临床常规检查后,仍有50%左右的患儿无法明确病因,大部分患儿经蓝光治疗、白蛋白等治疗黄疸逐渐消退,但仍有少部分患者经多次蓝光治疗黄疸迁延不退。已有研究证实,胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UTG1A1)基因突变与新生儿高胆红素血症密切相关[1],而该基因的突变位点有明显的地区和人种差异[2-3]。为了解迁延性黄疸与UGT1A1基因突变的关系,对2015年4月~2015年8月黄疸迁延不退患儿的血标本,进行UGT1A1基因测序,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:以2015年4月~8月新生儿黄疸收治入院,排除败血症及其他全身感染、新生儿溶血病、G6PD酶缺乏症、甲状腺功能低下、头皮血肿、肝胆疾病及先天性遗传代谢疾病等诊断,黄疸原因不明且迁延不退患儿纳入研究对象,共有22例患儿符合条件,其中8例患儿接受UTG1A1基因检测,其他14例患儿因各种原因未完成该项检查被排除。

1.2方法

1.2.1资料收集:收集患儿的一般情况、临床表现、治疗情况、BAEP及头部MRI、随访情况,具体见表1。

1.2.2实验方法:采取患儿外周静脉血,提取DNA后,用ABI 9700 PCR扩增仪进行扩增,再用ABI 3500xL基因分析仪测序,结果用Mutation Surveyor软件进行测序结果比对分析后出具基因分析报告(由武汉康圣达医学检验中心完成)。

1.2.3治疗及随访:根据患儿临床症状及实际病情,予以蓝光光疗、白蛋白结合游离胆红素,苯巴比妥酶诱导治疗,出院后定期随访黄疸消退情况。

2 结果

2.1一般情况:共有8例患儿纳入研究,女5例,男3例,均系单胎,出生胎龄37~40周,出生体质量2900~3950g,5例经阴道分娩,3例剖宫产。

2.2基因结果:8名患儿均在日龄14d后行UTG1A1基因检测,结果显示有6例存在基因突变,分别为Gly71Arg(211G→ A)纯合突变2例,Pro364Leu(1091C→T)突变3例,其中2例纯合突变,1例杂合突变,1例同时存在TATA启动盒的TA插入与Pro229Gln(686C→A),阳性率为75%,2例基因结果正常。

2.3治疗及随访情况:8例患儿胆红素均达到高胆红素血症诊断标准,重度高胆红素血症3例,其中1例换血治疗且头部MRI提示苍白球异常信号,8例BAEP均无异常。8例患儿均苯巴比妥酶诱导治疗,黄疸逐渐消退,随访2~4个月,黄疸均消退且无反复。

3 讨论

正常情况下,未结合的胆红素进入新生儿肝细胞后会受到UGT1A1作用,与葡萄糖醛酸相结合成为水溶性胆红素葡萄糖醛酸,但当UGT1A1基因发生突变后,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)的结构变化导致活性降低甚至功能缺失,致使胆红素结合不够,含量异常增多,从而导致胆红素代谢障碍而发生先天性非溶血性高胆红素血症,包括Crigler-Najjar综合征Ⅰ型和Ⅱ型(CN-Ⅰ,CN-Ⅱ)、Gilbert综合征(GS)。研究表明,亚洲人多为编码区突变,其中最常见为Gly71Arg突变,而白种人多发生TA插入型突变。

中日韩亚洲黄种人以编码区核苷酸的211位G→A点突变最为多见,由于该位点的突变,导致相应编码的Gly变成了Arg,使UGT1A1活性下降,与新生儿高胆红素血症密切相关[4]。本研究显示,有2例Gly71Arg纯合突变,突变率为25%,与文献报道一致。本研究8例患儿中即存在1例TA插入型突变,但昆明地区高胆红素血症患儿与TA插入变异无关[5],提示人类基因变异可能与地区、环境及人种密切相关,具体机制有待深入研究.3例患儿存在Pro364Leu突变,达37.5%,其中2例杂合突变,1例纯合突变,该突变位点国内外文献报道均较少,提示Pro364Leu突变可能为与新生儿高胆红素血症相关的热突变位点,有待进一步大样本研究且与正常新生儿对照研究证实。

2例患儿UTG1A1基因无异常予以苯巴比妥治疗后黄疸消退,不排除其他基因如UGT1A3存在突变可能,因经济因素等暂未开展其他基因型检测。

目前本研究进行时间较短,虽然随访患儿黄疸均消退,未存在黄疸反复,建议需密切观察黄疸情况,定期随访。

表1 迁延性黄疸患儿临床资料

[1]Zibi Y,Kaichang Zh,Li W,et al.Association of Neonatal Hyperbilirubinemia with UGT1A1 Gene Polymorphisms:A Meta-Analysis[J]. Med Sci Monit,2015,21:3104-3114.

[2]Rabaoglu MO,Yigit S,Aynacioglu AS,et al.Neonatal jaundice and bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene polymorphism in Turkish patient[J].Basoc Clin Pharmucol Toxicol,2006,98(4):377-380.

[3]Farheen S,Sengupta S,Santra A,et al.Gilbert's syndrome:High frequency of the(TA)7TAA allele in india and its ineraction with a novel CAT insertion in promoter of the gene for bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 gene[J].World J Gastroenterol,2006,12(14):2269-2275.

[4]钟丹妮,刘悠南.广西新生儿胆红素·尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因Gly7l Arg突变的研究[J].中华儿科杂志,2002,40(10):579-581.

[5]刘玲,芮丹云,蒋榆辉,等.UGT1A1基因多态性与昆明地区重症新生儿黄疸的遗传关联性研究[J].昆明医科大学学报,2012,33(12):52-54.

R722.17

A

1002-2376(2015)12-0026-02

湖南省卫计委:C2014-26

2015-11-08

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