大小、部位、细胞：脂肪组织在糖尿病和其他疾病中的重要性

李小英

上海交通大学瑞金医院内分泌代谢科

大小、部位、细胞：脂肪组织在糖尿病和其他疾病中的重要性

Size， Sites and Cytes: Importance of Adipose Tissue in Diabetes and Beyond

李小英

上海交通大学瑞金医院内分泌代谢科

1 Colditz GA， Willett WC， Rotnitzky A， et al. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med， 1995，122：481-486.

2 Halaas JL， Gajiwala KS， Maffei M， et al. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science，1995，269：543-546.

3 Blüher M1， Michael MD， Peroni OD， et al. Adipose tissue selective insulin receptor knockout protects against obesity and obesity-related glucose intolerance. Dev Cell，2002，3：25-38.

4 Kl ting N， Fasshauer M， Dietrich A. Insulin-sensitive obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab，2010，299：E506-515.

EASD 2015年年会获奖者精彩报告（三）——Albert Renold奖

Albert Renold奖旨在奖励在胰岛研究方面取得杰出成就的科学家。

Albert Renold：著名糖尿病学家，EASD创始人之一。

2015 Albert Renold奖获得者Andrew Hattersley（UK）

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.10.002

第50届Minkowski奖授予德国莱比锡大学的Matthias Blüher教授。大量研究表明，肥胖是2型糖尿病最为重要的危险因素，随着体重指数（BMI）增加，糖尿病患病率显著增加［1］。在过去20年，脂肪组织研究取得巨大突破。1980年以前对脂肪组织的认识，仅仅停留在储存能量，隔离与保护器官上。1994年，发现了瘦素（leptin）［2］，以及一系列脂肪因子，包括脂联素（adiponectin）、adipsin等，揭示了脂肪组织在食欲调控、能量代谢、胰岛素抵抗等方面的全身作用，迄今已发现脂肪组织产生的脂肪因子、代谢物、磷脂等多达600余个。脂肪组织大约储存机体3%～5%的糖，代谢20%左右摄入的碳水化合物。脂肪组织特异性敲除葡萄糖转运子4（Glut4）基因，可导致葡萄糖耐量异常、高胰岛素血症，继而引起肝脏和骨骼肌的胰岛素抵抗。Bluher教授早年在Joslin糖尿病中心从事脂肪组织胰岛素受体基因敲除研究，意外的发现，敲除小鼠不仅不肥胖，脂肪组织反而减少50%～70%，糖代谢正常，胰岛素水平也没有改变，血清脂联素水平显著升高；敲除小鼠寿命延长35%（约5个月），可能与体重减轻有关［3］。之后Bluher教授离开波士顿，到莱比锡大学开始从事人的肥胖研究。在莱比锡大学，Bluher教授开始探索脂肪组织导致其他器官损害的信号分子与机制。Bluher教授课题组开始收集人体脂肪组织样本，大约收集了2100份内脏与皮下脂肪组织，并有相应的人体测量学数据和内脏与皮下脂肪组织的CT与核磁共振数据，发现在肥胖人群中，有胰岛素敏感与胰岛素抵抗不同的亚组人群［4］。胰岛素敏感的肥胖人群表现为血糖、血脂、血压均正常，即代谢健康肥胖。进一步发现，胰岛素敏感的肥胖患者，其脂肪细胞大小显著小于胰岛素抵抗的肥胖患者，脂肪细胞的葡萄糖摄取率也显著高于胰岛素抵抗个体。体脂分布研究发现，内脏脂肪组织面积与胰岛素敏感性呈负相关，胰岛素抵抗的肥胖患者，内脏脂肪明显增多，而且，内脏脂肪组织中出现大量巨噬细胞（泡沫细胞），伴随着炎症细胞增多，脂肪细胞自噬，内质网应激，凋亡显著增加；同时，脂肪细胞因子，如二肽酶4（DPP4）、神经调节素4（NRG4）、骨形成蛋白（BMP）、视黄醇结合蛋白4（RBP4）、丝氨酸蛋白酶抑制剂Vaspin、颗粒蛋白前体（Progranulin）、化学趋化分子等出现相应变化。不伴有内脏脂肪增多的皮下脂肪增多，表现为代谢健康肥胖；然而，皮下脂肪减少同时伴有内脏脂肪增多的个体，出现严重的胰岛素抵抗与代谢异常。总之，在遗传与环境因素相互作用下，能量摄入增加，运动减少，导致肥胖。以皮下脂肪细胞增大、数目增多的肥胖，保留胰岛素敏感性，脂肪组织功能正常；当皮下脂肪扩张受损，脂肪异位存积（内脏等），出现脂肪组织缺氧、血运不足、各种应激增加，同时伴有炎症与纤维化，脂肪组织功能异常，最终与糖尿病、心血管疾病的发生有关。