比卡鲁胺与氟他胺治疗晚期去势抵抗性前列腺癌的临床比较

王茜，刘田田，汪倩

临床医学

比卡鲁胺与氟他胺治疗晚期去势抵抗性前列腺癌的临床比较

王茜，刘田田，汪倩＊

目的探讨比卡鲁胺与氟他胺治疗晚期去势抵抗性前列腺癌的疗效比较。方法分别以比卡鲁胺、氟他胺联合雄激素阻断治疗晚期前列腺癌，观察治疗前后的临床症状、血清PSA和血清睾酮不同时期的水平。结果比卡鲁胺组与氟他胺组服药后PSA值24、32、42月组间差异比较有统计学差异，临床表现改善比卡鲁胺组优于氟他胺组（P＜0.05），两组间血清睾酮水平无显著差异。结论比卡鲁胺治疗晚期前列腺癌能明显控制前列腺癌疾病进展，改善尿路梗阻与骨痛等症状，与氟他胺相比，可减少去势抵抗性前列腺癌的发生。

前列腺癌；比卡鲁胺；去势抵抗性前列腺癌

前列腺癌是人类特有的疾病，在欧美是男性最常见的恶性肿瘤之一，在美国前列腺癌发病率占第一位，死亡率仅次于肺癌。中国、日本、印度等亚洲国家前列腺癌发病率远低于欧美，但有增长趋势。近年来，伴随生活习惯和饮食结构的改变，前列腺癌在我国的发病率明显升高［1，2］。由于前列腺癌缺乏特异性临床表现，患者往往出现典型尿路梗阻或者转移症状才就诊，多数属于晚期前列腺癌，失去手术根治的机会。晚期前列腺癌治疗中去势加雄激素阻断被认为是标准的治疗方法，在治疗过程中发生的去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）往往预后不佳。为了比较比卡鲁胺与氟他胺对CRPC发生的差别，笔者所在医院对2006年1月—2013年1月的晚期前列腺癌患者进行了分析，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料共收集去势抵抗性前列腺癌病例72例；年龄58～82岁，平均69岁；平均随访32个月。所有病例均经前列腺穿刺或手术切除组织标本病理学检查确诊为前列腺癌，并给予皮下注射戈舍瑞林3.6mg药物去势，1次/4周，每3个月复查血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）值。行血清PSA、CT、MRI、胸部X线以及全身骨扫描确定分期，临床诊断C期51例，D期21例，其中D期并发骨转移15例。采用数字表法随机分为比卡鲁胺组及氟他胺组，每组36例，比卡鲁胺组中合并骨转移8例，氟他胺组中合并骨转移7例，两组间年龄、治疗前PSA值、病理分期差别无统计学意义。

1.2治疗方法比卡鲁胺组服用50mg，1次/d；氟他胺组250mg，1次/d。记录所有患者治疗前（0个月），治疗后每3或6个月血清PSA值，记录临床症状和转移病灶变化：包括骨痛和排尿梗阻症状，同时行直肠指诊及胸部X线、B超、同位素骨扫描、CT病灶检查，测定治疗前后不同时间的血清睾酮水平。比较两组患者的临床症状、血清PSA值、前列腺癌及骨转移病灶体积、血清睾酮变化等。

1.3统计学方法所有数据使用SPSS17.0统计学软件进行处理，组间均数比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1比较两组患者治疗前后血清PSA值两组患者3、6、12、18、24、30、42个月血清PSA值与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.01）。比卡鲁胺组与氟他胺组服药后PSA值24、32、42个月组间比较有统计学差异（P＜0.05）。见表1。

表1　两组治疗前后血清PSA值（ng/m l，±s）

表1　两组治疗前后血清PSA值（ng/m l，±s）

组别n治疗前3个月6个月12个月18个月24个月32个月42个月比卡鲁胺组36 62.2±23.8 4.8±2.8 3.5±1.2 4.1±1.8 3.7±1.4 5.8±1.6 6.9±1.1 9.8±1.4氟他胺组36 64.8±17.6 4.2±1.9 3.9±1.5 4.3±1.3 3.8±1.5 12.5±3.8 17.8±3.8 23.7±4.8

2.2两组患者在接受治疗后通过直肠指诊或影像学检查发现前列腺体积明显缩小，转移性骨痛减轻，自觉排尿梗阻症状减轻。治疗后发生血PSA变化提示疾病复发时骨转移灶和骨痛等临床症状的变化见表2，血清睾酮变化见表3。

表2　两组在血清PSA值提示生化复发时临床症状及骨转移灶变化

表3　两组血清睾酮水平变化（ng/dl，±s）

表3　两组血清睾酮水平变化（ng/dl，±s）

组间比较P＞0.05

组别n比卡鲁胺组36治疗前6个月12个月18个月24个月30个月42个月25.3±10.6 1.1±0.2 0.9±0.2 0.9±0.1 1.0±0.1 1.3±0.2 1.2±0.2 27.8±12.1 1.2±0.1 0.8±0.1 0.8±0.2 1.1±0.1 1.1±0.3 1.2±0.1氟他胺组36

3　讨论

既往的研究证实前列腺癌细胞广泛表达雄激素受体，且依赖于雄激素而生长，从而为前列腺癌内分泌治疗确立了生物学基础。目前对晚期前列腺癌的治疗以内分泌治疗为主，在内分泌治疗过程中发生去势抵抗性前列腺癌往往症状加重，骨转移病灶进一步扩大，对常规内分泌药物治疗反应不佳，病情进展迅速。因而如何提高疗效，减少内分泌治疗药物不良反应，保持前列腺肿瘤细胞对去势治疗的敏感性是研究的重点。

手术去势和药物去势通过抑制睾丸产生的雄激素达到治疗目的，对肾上腺分泌的雄激素没有影响，因而通过联合应用非类固醇类抗雄激素药物以期达到最大限度雄激素阻断的CAB治疗被用于晚期前列腺癌治疗［3］。雄激素药物包括类固醇类（代表为醋酸甲地孕酮）和非类固醇类（主要有比卡鲁胺和氟他胺等）。由于类固醇类不良反应显著，目前用于前列腺癌中抗雄激素治疗的药物主要是比卡鲁胺和氟他胺。比卡鲁胺为单纯的雄激素受体拮抗药，具有外周选择性，无雌激素、糖皮质激素或盐皮质激素等活性，比卡鲁胺与雄激素受体的结合力更强，并且对突变或超敏的雄激素受体仍有拮抗作用［4］。在最大限度雄激素阻断治疗后的病程中，即使雄激素达到去势水平仍可发生前列腺癌进展，发生CRPC，由于CRPC的预后较差，如何避免CRPC的发生和及时治疗是临床的难点。

笔者采用比卡鲁胺与氟他胺治疗晚期前列腺癌进行临床比较，发现比卡鲁胺和氟他胺联合CAB都能降低晚期前列腺癌患者的PSA水平，但在24、32、42个月的PSA水平组间差异比较有统计学差异，提示比卡鲁胺在预防CRPC的发生优于氟他胺，推测与以往比卡鲁胺药理学研究发现其直接阻止雄激素受体的细胞功能，发挥对热休克蛋白的阻断效应有别于氟他胺有关［5，6］。通过对两组血PSA提示复发时临床症状及骨转移灶变化比较，在排尿梗阻、前列腺肿瘤体积、骨痛、骨转移灶比卡鲁胺均优于氟他胺组。进一步对各个时间点的雄激素水平比较，比卡鲁胺和氟他胺联合CAB都能达到满意的雄激素去势水平，说明两组对晚期前列腺癌的治疗差别与雄激素变化无关，主要在于治疗周期中发生CRPC的不同，比卡鲁胺比氟他胺有更低的CRPC发生率。

综上所述，在雄激素最大程度阻断的基础上，比卡鲁胺治疗晚期前列腺癌能明显控制前列腺癌疾病进展，改善尿路梗阻与骨痛等症状，其作用优于氟他胺，可能与其特有的药理学机制有关。由于研究时间及病例的有限性，比卡鲁胺的疗效和作用机制还值得临床继续深入研究，以进一步提高晚期前列腺癌的CRPC的临床效果。

［1］Johnson TJ，Hoti NU，Liu CY，et al.Bicalutamide a ctivated o ncolytic a denovirus for the a djuvant t herapy of h igh r isk p rostate c ancer［J］.Cancer Gene Ther，2013，20（7）：394-402.

［2］Lin TH，Izumi K，Lee SO，et al.Anti-androgen receptor ASCJ9 versus anti-androgens MDV3100（Enzalutamide）or Casodex（Bicalutamide）leads to opposite effects on prostate cancer metastasis via differential modulation of macrophage infiltration and STAT3-CCL2 signaling［J］.Cell Death Dis，2013，4（8）：764.

［3］Li YF，Zhang SF，Zhang TT，et al.Intermittent tri-weekly docetaxel plus bicalutamide in patients with castration-resistant prostate cancer：a single-arm prospective study using a historical control for comparison［J］.Asian J Androl，2013，15（6）：773-779.

［4］杨宏，秦杨，杨勇.比卡鲁胺联合化疗治疗去势抵抗性前列腺癌的临床分析［J］.现代泌尿生殖肿瘤杂志，2011，6（3）：338-340.

［5］Kang YJ，Kim KH，Lee KS，et al.Efficacy of b icalutamide 150-mg m onotherapy c ompared w ith c ombined a ndrogen b lockade in p atients w ith l ocally a dvanced p rostate c ancer［J］. Korean J Urol，2014，55（5）：315-320.

［6］Latz S，Fisang C，Ebert W，et al.Long t erm p rogression-f ree s urvival in a p atient with l ocally a dvanced p rostate c ancer under l ow d ose i ntermittent a ndrogen d eprivation t herapy with b icalutamide o nly［J］.Case Rep Urol，2015，25（10）：928-935.

［2015-06-18收稿，2015-07-17修回］

［本文编辑：韩仲琪］

Clinical com parison of bicalutam ide and flutam ide in the treatment of advanced castrated resistant prostate cancer

WANG Qian①，LIU Tian-tian，WANG Qian.①The Center for Med.Sci-tech Information Research，Jinan Military General Hospital，Jinan，Shandong 250031，China

Objective To investigate and compare the treatment effects of bicalutamide and flutamide on castrated resistant prostate cancer（CRPC）in advanced stage.M ethods The 72 CRPC patients respectively adopted bicalutamide or flutamide combined with androgen；the changes of serum PSA before and after treatment in different period，clinical symptoms，serum testosterone level were observed.Results The serum PSA levels of two groups after treatment were statistically different on the 24th，32nd，42nd months.The clinical symptoms of bicalutamide group improved better than flutamide group（P＜0.05）.There was no significant differences in the serum testosterone level between two groups.Conclusion Bicalutamide can significantly reduce the disease progression of prostate cancer，improve urinary tract obstruction and bone pain and so on，also can more reduce the occurrence of CRPC compared with flutamide.

Carcinoma of p rostat e；Bicalutamide；Castrated resistant prostate cancer

R737.25

A

250031山东济南，济南军区总医院医学科技情报中心（王茜），肿瘤科（刘田田），干三科（汪倩）

汪倩，Email：mxr2004-03-29@163.com