天香丹对动脉粥样硬化秽浊痰阻证ApoE（-/-）小鼠MMP-9和TIMP-1的影响*

孙龙飞　安冬青，2△　马文慧　古丽加玛力·尼亚孜

（1.新疆医科大学中医学院，新疆乌鲁木齐830011；2.新疆名医名方与特色方剂学重点实验室，新疆乌鲁木齐830011；3.新疆医科大学第四附属医院，新疆乌鲁木齐830011）

·研究报告·

天香丹对动脉粥样硬化秽浊痰阻证ApoE（-/-）小鼠MMP-9和TIMP-1的影响*

孙龙飞1安冬青1，2△马文慧1古丽加玛力·尼亚孜3

（1.新疆医科大学中医学院，新疆乌鲁木齐830011；2.新疆名医名方与特色方剂学重点实验室，新疆乌鲁木齐830011；3.新疆医科大学第四附属医院，新疆乌鲁木齐830011）

目的观察天香丹对载脂蛋白E基因敲除［ApoE（-/-）］小鼠血清及心肌组织中基质金属蛋白酶9（MMP-9）及基质金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）表达的影响，探讨天香丹稳定斑块的作用及其可能机制。方法50只8周龄ApoE（-/-）小鼠分为正常对照组（12只，给予普通饲料室温饲养），高脂饲料复合寒燥环境组（38只，给予高脂饲料和人工气候箱干预）。喂养12周后，在成功复制ApoE（-/-）小鼠动脉粥样硬化秽浊痰阻证模型的基础上，分为3组：模型组、天香丹组［2.7 g/（kg·d）］、阿托伐他汀［组6.1 mg/（kg·d）］。继续相应处理12周后，处死各组小鼠，酶联免疫双抗夹心（ELISA）法检测血清MMP-9和TIMP-1含量；实时荧光定量PCR（RT-PCR）检测心肌组织中MMP-9、TIMP-1 mRNA表达水平。结果模型组小鼠血清中MMP-9含量及心肌组织中MMP-9 mRNA表达水平较正常对照组均明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.01）；与模型组比较，天香丹组小鼠血清中MMP-9含量及心肌组织中MMP-9 mRNA表达水平均明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.01），血清中TIMP-1含量及心肌组织中TIMP-1 mRNA表达水平较模型组均明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.01）。结论天香丹可能通过抑制MMP-9的表达，促进TIMP-1的表达，稳定粥样硬化斑块。

天香丹动脉粥样硬化斑块稳定基质金属蛋白酶-9基质金属蛋白酶抑制因子-1

1　材料与方法

1.1动物8周龄ApoE（-/-）小鼠（品系C57BL/6J由北京大学医学实验动物中心从美国Jackson实验室引进并培育）50只，均为雄性，体质量（18±2）g，动物质量合格许可证号：SCXK（京）2011-0012。

1.2药物与试剂天香丹颗粒（由新疆医科大学附属中医院制剂室制备，批号：新药制字Z04000820），阿托伐他汀钙片（立普妥，辉瑞制药有限公司，批号：03171），胆固醇（美国AMRESCO公司）；小鼠MMP-9、TIMP-1 ELISA试剂盒（武汉博士德生物工程有限公司）；Trizol（Invitrogen，美国）；DEPC水（Invitrogen，美国）；RevertAid First Strand cDNA Synthesis Kit（Thermo，美国）；FastStart Universal SYBR Green Master（罗氏公司）；引物（大连宝生物有限公司设计合成），无水乙醇（购于天津市大茂化学试剂厂），异丙醇（购于天津市富宇精细化工有限公司），氯仿（购于天津市宏兴化工有限公司）。

1.3仪器MIC400人工气候箱（上海博讯实业有限公司医疗设备厂），202-2AB型电热恒温干燥箱（天津市泰斯特仪器有限公司），LEICA DM2500光学显微镜（德国），低温高速离心机（Eppendrof，德国），多功能酶标仪（Type：1500，Thermo，美国），超净工作台（苏州净化设备厂），核酸定量仪（NANODROP1000，Thermo，美国），PCR扩增仪（CFX96，Bio-Rad，美国），实时荧光定量PCR仪（CFX96，Bio-Rad，美国）。

1.4分组与造模将50只8周龄ApoE（-/-）小鼠分为正常对照组（12只，给予普通饲料室温饲养），高脂饲料复合寒燥环境组（38只，给予高脂饲料和人工气候箱干预），喂养12周后，ApoE（-/-）小鼠出现行动迟缓，抑郁状态，进食较少，舌质多见暗红或暗紫色。随机从高脂饲料复合寒燥环境组抽出2只处死，取主动脉根部，HE染色光镜下观察，见大量粥样斑块形成，管腔明显狭窄，可见少量泡沫细胞，大量胆固醇结晶形成，证实AS秽浊痰阻证模型制备成功［2］。将剩余36只ApoE（-/-）小鼠随机分为模型组、天香丹组［2.7 g/（kg·d）］、阿托伐他汀组［6.1 mg/（kg·d）］，每组12只。

1.5给药方法药物干预组剂量均根据成人临床常规用量等效换算，小鼠实验用药量=9.1×成人临床用药量［3］。将药物溶于蒸馏水，灌胃给药，每日1次，每周按体质量调整给药量。正常对照组和模型组均给予蒸馏水0.2 mL/d，各组小鼠均自由饮水饮食，不限制活动。正常对照组继续置于室温（20～24℃、相对湿度40%～70%）给予普通饲料喂养；模型组及干预组继续人工气候箱干预及给予高脂饲料（基础饲料72.5%；猪油10%；蔗糖10%；猪胆盐0.2%；胆固醇2%；丙硫氧嘧啶0.12%；蛋黄5%；21金维他0.1%）。人工气候箱系统温度设定为（6±2）℃，相对湿度控制在25%～32.8%［4］。

1.6标本采集与检测实验12周后，于取材前夜禁食，次日摘眼球取血，离心分离血清，-80℃保存，用于测MMP-9、TIMP-1含量，处死全部小鼠，无菌条件下取出心脏和主动脉，放在冻存管内液氮骤冷，-80℃保存。

1.6.1血清MMP-9、TIMP-1水平测定采用酶联免疫双抗夹心（ELISA）法检测血清中MMP-9与TIMP-1的浓度，实验步骤严格按照试剂盒说明书操作。用酶标仪在450 nm波长处测定各孔吸光度值，以浓度值为横坐标，各标准吸光度值为纵坐标，绘制标准曲线。以各样品孔测得的吸光度值利用标准曲线计算出相应的浓度值。

1.6.2实时荧光定量PCR（RT-PCR）检测RT-PCR检测心肌组织中MMP-9、TIMP-1 mRNA表达水平。1）总RNA提取。取60 mg左右心肌组织，加入液氮充分研磨后，加入1 mL Trizol，一段时间后，将混合液体移入无酶EP管中，加入200 mL氯仿，充分震荡混匀30 s，冰上静置5～10 min，4℃12000 r/min离心10 min，吸取上层水相移至另一EP管内，等体积加入异丙醇（约500 mL），颠倒混匀，放于-20℃冰箱中静置10 min，4℃12000 r/min离心10 min，弃上清液，等体积加入75%乙醇（约500 mL），轻轻摇动EP管，7500 r/min离心10min，弃上液，再等体积加入75%乙醇（约500mL），重复上述步骤1遍，弃上清液，待EP管干燥后，加入50～80mLDEPC水溶解沉淀，-80℃保存备用。电泳分析RNA完整性并检测RNA的纯度和含量，选OD260/OD280比值为1.8～2.0的RNA用于反转录。2）反转录cDNA。在200 μL RNase-Free离心管中混合下列成分：Total RNA 1000 ng，Oligo dT Primer 1 μL，dNTP 2.0 μL，5xR. T.Buffeer 4 μL，Ribolock 1 μL，Revert Aid 1 μL，加RNase-Free water补足至20 μL，混匀上述成分。反应条件：42℃60 min，70℃5 min，终止反应，产物于-20℃保存备用。3）实时荧光定量PCR引物设计和合成。MMP-9的引物序列：（Forward）5′-TCACTTTCCCTTCACCTTCG-3′，（Reverse）5′-TGCCGTCCTTATCG-TAGTCA-3′，产物长度：110 bp；TIMP-1的引物序列：（Forward）5′-GGAACGGAAATTT GCACATCAG-3′，（Reverse）5′-CTGATCCGTCCACAA ACAGTGAG-3′，产物长度：182 bp；内参基因：GAPDH的引物序列：（Forward）5′-GGTGAAGGTCGGTGTGAA CG-3′，（Reverse）5′-CTCGCTCCTGGAAGATGGTG-3′，产物长度：233 bp。4）实时荧光定量PCR体系和反应条件。反应体系20 μL：ddH2O 7 μL，2x SYBR Green 10 μL，上下游引物各0.5μL，模板cDNA2μL。反应条件：50℃，2min；95℃，10 min；40个循环：95℃，15 s，60℃，45 s；熔点曲线分析55～95℃。5）实时荧光定量PCR基因表达差异数据分析。每个样品重复3次，以2-△△Ct法进行相对定量分析，计算目标基因与内参基因的相对定量值。

1.7统计学处理采用SPSS17.0统计软件分析。计量资料以（±s）表示，多组比较采用单因素方差分析，两两比较用LSD法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1各组ApoE（-/-）小鼠血清MMP-9与TIMP-1含量的比较见表1。与正常对照组比较，模型组ApoE（-/-）小鼠血清MMP-9含量显著升高（P＜0.01），而血清TIMP-1含量亦升高（P＜0.01）；与模型组比较，天香丹组、阿托伐他汀组ApoE（-/-）小鼠血清MMP-9含量均明显减少（P＜0.01），血清TIMP-1含量继续升高（P＜0.01）；天香丹组、阿托伐他汀组两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1　各组ApoE（-/-）小鼠血清MMP-9与TIMP-1水平（±s）

表1　各组ApoE（-/-）小鼠血清MMP-9与TIMP-1水平（±s）

与正常对照组比较，**P＜0.01；与模型组比较，△△P＜0.01。下同。

组别nMMP-9（ng/mL）TIMP-1（pg/mL）正常对照组89.09±0.88580.86±55.24模型组836.18±5.60**753.13±55.08**阿托伐他汀组814.17±1.17△△1084.52±195.59△△天香丹组814.90±1.69△△1001.29±124.41△△

2.2各组ApoE（-/-）小鼠心肌组织MMP-9 mRNA与TIMP-1 mRNA表达量的比较见表2。与正常对照组比较，模型组ApoE（-/-）小鼠心肌组织MMP-9 mRNA表达量显著增高（P＜0.01），而TIMP-1 mRNA表达量也相应升高（P＜0.01）；天香丹组、阿托伐他汀组与模型组比较，心肌组织MMP-9 mRNA表达量均明显降低（P＜0.01），而TIMP-1 mRNA表达量均明显升高（P＜0.01），天香丹组、阿托伐他汀组MMP-9 mRNA与TIMP-1 mRNA表达量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3　讨论

MMPs是一组特异性降解细胞外基质成分的锌离子依赖的蛋白水解酶超家族，通过降解细胞外基质（ECM），使一些正常和病理性组织发生重构，从而导致了AS的形成，并且能够使已形成的斑块不稳定、破裂［5］。MMPs是导致AS斑块不稳定的重要因素之一［6］。研究发现MMPs升高与纤维帽变薄、不稳定型心绞痛及急性心肌梗死（AMI）的发生密切相关［7］。研究显示AS斑块中的MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9表达增加［8］。MMP-9为明胶酶的一种，又称为明胶酶B，主要降解W型胶原和弹力纤维，MMP-9是MMPs家族重要成员之一，在体内可由单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、中性粒细胞、血管平滑肌细胞及内皮细胞等多种细胞分泌，在AS斑块内ECM降解中起主要作用［9］。MMP-9是降解基质、削弱纤维帽、诱发斑块破裂的关键因素。Brown等［10］观察冠脉旋切术斑块中MMP-9的表达发现，不稳定型心绞痛患者斑块中MMP-9阳性表达占83%，稳定型心绞痛斑块中MMP-9阳性表达占25%，而正常无病变的动脉则无阳性表达。基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）是MMPs的特异性抑制剂，TIMPs分为两个功能区，其N端功能区的半胱氨酸残基与MMP的Zn2+活性中心结合，其C端功能区与MMP的其他部位结合，以1∶1的比例形成MMP-TIMP复合体，从而阻断MMP与底物结合而使其失活，抑制ECM的降解。在人体内MMP-9的活性受TIMP-1调控，TIMP-1是调节ECM代谢的重要蛋白水解酶，与AS、MI等许多心血管疾病的发病机制有关［11］。Inokubo等［12-13］认为正常内皮细胞和平滑肌细胞有TIMP-l和MMP-9的表达，且两者处于平衡状态，以共同维持ECM合成与降解相对平衡，使斑块趋向稳定，不易破裂。MMP-9升高、TIMP-l的降低预示着粥样斑块的不稳定或破裂。在急性冠状动脉综合征（ACS）的发生过程中，MMP-9表达增加大于TIMP-1表达增加，使冠状AS斑块纤维帽的胶原降解大于合成，导致斑块脆性增加并最终破裂［14］。因此，MMPs和TIMPs之间的平衡性将决定着斑块的稳定性［15］。George［16］研究证实用TIMP-l或调节其与MMP-9之间的比例可起到治疗AS的作用。

表2　各组ApoE（-/-）小鼠心肌组织内MMP-9与TIMP-1 mRNA相对表达水平±s）

表2　各组ApoE（-/-）小鼠心肌组织内MMP-9与TIMP-1 mRNA相对表达水平±s）

组别nMMP-9 mRNATIMP-1 mRNA正常对照组81.00±0.081.02±0.06模型组84.57±0.18**1.38±0.05**阿托伐他汀组81.91±0.14△△2.22±0.14△△天香丹组81.85±0.16△△2.14±0.16△△

新疆地区AS的发生与新疆特殊的寒冷干燥气候环境以及居民喜食肥甘厚腻辛辣之品的饮食习惯密切相关。安冬青教授及其所带领的科研团队在继承并发展前人学术思想的基础上，结合临床经验，针对新疆特殊气候和饮食生活特点，首次提出秽浊痰阻证是新疆地区乃至整个西北地区AS的主要证型［17］，并成功研制出临床上治疗AS秽浊痰阻证用之有效的一系列方剂，天香丹是其代表性的方剂之一。天香丹具有益气补虚、和血通络、化痰散结之功效，以补开塞，通补结合，标本同治。在前期研究中发现天香丹能够改善冠心病患者症状［18］，调节脂质代谢［19］，减少炎性细胞浸润，具有抗炎作用［20］；改善血管内皮损伤，促进血管新生［21-23］；改善缺血心肌能量代谢，减轻心肌细胞损害，保护心肌细胞［24］；抗自由基［25］，在临床防治动脉粥样硬化性疾病方面取得了良好疗效。

本实验利用高脂饲料喂养ApoE（-/-）小鼠模拟新疆居民饮食特点，并通过人工气候箱进行干预来模拟新疆特殊的气候环境。在成功复制AS秽浊痰阻证动物模型的基础上，给予不同干预，研究显示：与正常对照组比较，模型组小鼠血清MMP-9含量及心肌组织MMP-9 mRNA表达水平均显著升高（P＜0.01），提示斑块内基质降解活跃，斑块易损性增加；血清TIMP-1含量及心肌组织TIMP-1 mRNA表达水平亦相应升高（P＜0.01），相关研究显示MMP-9与TIMP-1呈正相关，TIMP-1的升高可能是MMP-9升高时的一种代偿性反应，MMP-9的过度升高，以致代偿性增高的TIMP-1不能抑制其活性，从而导致ECM的降解和斑块的破裂［26］。与模型组比较，天香丹组、阿托伐他汀组小鼠血清MMP-9含量及心肌组织MMP-9 mRNA表达水平均明显降低（P＜0.01），血清TIMP-1含量及心肌组织TIMP-1 mRNA表达水平均继续升高（P＜0.01），天香丹组与阿托伐他汀组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示天香丹可能通过抑制MMP-9的表达，促进TIMP-1的表达，维持MMP-9与TIMP-1之间的动态平衡状态，以增强粥样斑块的稳定性。研究表明在AS病理形成过程中，始终存在炎症反应，相关信号通路如核因子-κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，可以通过调控炎症因子介导的炎症反应参与AS的病理形成过程。课题组后续将继续从炎性信号通路角度研究天香丹对相关基因蛋白表达的影响，进一步探讨天香丹抗AS、稳定斑块的作用及其机制。

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The Effect of Tianxiangdan on the Expression of Matrix Metalloproteinases-9 and Tissue Matrix Metallo-proteinase Inhibitor-1 of Atherosclerotic in ApoE（-/-）Mice

SUN Longfei，AN Dongqing，MA Wenhui，et al.
College of Traditional Chinese Medicine of Xinjiang Medical University，Xinjiang，Urumqi 830011，China

Objective：To observe the effect of Tianxiangdan on the expression of matrix metalloproteinase-9（MMP-9）and tissue inhibitor of metalloproteinase 1（TIMP-1）in serum and myocardial tissue in apolipoproteinE gene knock-out［ApoE（-/-）mice］，and to explore the effect of this medicine on plaque stability and its possible mechanism.Methods：50 ApoE（-/-）mice 8-week old were divided into two groups：12 in the normal control group were fed with normal diet，38 in the group with high fat diet in artificial climate box.After 12 weeks，having duplicated the model of atherosclerosis huizhuotanzu syndrome，they were randomized into three groups：Tianxiangdan［2.7 g/（kg·d）］group，Atorvastatin［6.1 mg/（kg·d）］group，and Model group.After 12 weeks of treatment，serum MMP-9 and TIMP-l levels were measured by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.The gene expressions of MMP-9 and TIMP-1 were determined by Real time fluorescent quantitative PCR technology.Results：The level of serum MMP-9 and the expression of myocardial tissue MMP-9 mRNA in model group were significantly higher than the normal control group（P＜0.01）；Compared with model group，serum MMP-9 level and myocardial tissue MMP-9 mRNA expression in Tianxiangdan group were reduced obviously（P＜0.01），Meanwhile The level of serum MMP-9 and the expression of myocardial tissue MMP-9 mRNA in Tianxiangdan group were significantly higher（P＜0.01）.Conclusion：Tianxiangdan may strengthen the plaque stability possibly by inhibiting MMP-9 expression，promoting TIMP-1 expression and regulating the imbalance of MMP-9/TIMP-1.

Tianxiangdan；Atherosclerosis；Stability of plaque；Matrix metalloproteinase-9；Tissue inhibitor of metalloproteinase-1临床研究发现，动脉粥样硬化（AS）易损斑块的破裂及其导致血栓形成是造成急性心血管事件发生的重要原因之一［1］，斑块的稳定性与炎症介质基质金属蛋白酶及其抑制因子关系密切。天香丹由蔷薇红景天、唇香草等组成，具有益气补虚、和血通络、化痰散结之功效，临床上治疗冠心病取得了良好疗效。本实验在成功复制ApoE（-/-）小鼠AS秽浊痰阻证模型的基础上，研究天香丹对ApoE（-/-）小鼠血清及心肌组织中相关炎症介质基质金属蛋白酶9（MMP-9）及基质金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）表达的影响，探讨天香丹稳定AS斑块的作用及其可能机制。

R285.5

A

1004-745X（2015）09-1505-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.09.001

2015-04-27）

国家自然科学基金项目（81160428；81360571）

（电子邮箱：andongqing@sina.cn）