脑梗死患者颈动脉粥样硬化性斑块与CD147 MMP9 TIMP-1相关性

吴　硕　赵延新

脑梗死患者颈动脉粥样硬化性斑块与CD147 MMP9 TIMP-1相关性

吴硕赵延新★

目的 探讨急性梗死组患者的颈动脉粥样硬化性斑块与CD147﹑基质蛋白酶MMP9﹑TIMP-1相关性。方法 选取＜1周新发梗死组患者60例，及同期健康体检者20例，根据颈动脉超声检查结果分为不稳定斑块组﹑稳定斑块组及无斑块组；并采用ELELS法测定血清CD147﹑MMP-9﹑TIMP-1水平。结果 在正常动脉内皮中无CD147﹑MMP-9﹑TIMP-1的表达或极少量的表达；但在动脉粥样硬化中表达且在斑块不稳定组的表达量明显高于稳定组。MMP-9在动脉粥样硬化中的强表达能够加速动脉粥样硬化病变的发展，且CD147﹑MMP-9在颈内动脉粥样硬化斑块中呈正相关表达，提示CD147可以明显提高MMP-9表达量的增加；TIMP-1与MMP-9呈负相关，激活TIMP-1可以减少MMP-9的表达。CD147﹑TIMP-1和MMP-9对颈动脉粥样硬化性斑块的稳定性有影响。通过干预CD147和TIMP-1可能发挥稳定斑块的作用。结论 血清CD147﹑MMP-9﹑TIMP-1水平与颈动脉粥样硬化斑块易损性密切相关。

CD147 MMP-9 TIMP-1 梗死组 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（AS）是缺血性脑血管病发生的主要原因。基质金属蛋白酶类（MMPS）对细胞外基质的降解是动脉粥样斑块不稳定的主要因素［1］，而作为MMPs的诱导物CD147合成调控MMPs的方式及相关的信号转导途径值得深入研究，抑制CD147的自身表达和（或）阻断其对MMPs的诱导有望为延缓动脉粥样硬化进程，防止斑块破裂提供新的靶点。作者采用ELELS法测定梗死组患者血清CD147、MMP-9和基质金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）水平，分析其在梗死组患者颈动脉粥样硬化斑块不稳定性中的作用和意义。

1　临床资料

1.1一般资料 2013年9月至2014年8月本院收治的60例＜1周新发梗死组患者60例（梗死组），其中男 38例，女22例；年龄56～68岁，平均年龄 62.5岁。均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，且经头颅CT或MRI确诊。另选择同期健康体检者20例为对照组。排除标准：年龄＜18岁或＞70岁；患有感染性、糖尿病、冠心病、高血压、免疫性疾病、肿瘤、外周血管病、肝肾功能不全、心房颤动、近半年有手术或外伤史等。

1.2方法 （1）超声检查方法：采用EnVisor系列的Philips M2540A彩色多普勒超声仪，探头中心频率10MHz，患者仰卧位头偏向对侧，常规纵横扫查双侧颈总动脉主干，颈中动脉分叉处，颈内、外动脉起始部。观察测量颈动脉内-中膜厚度（IMT），将IMT≥1.2mm定为颈动脉粥样硬化斑块形成［2］。根据超声下斑块形态、内部回声和表面特征，将颈动脉斑块分成无斑块、稳定和不稳定型3组，其中斑块＞50%有薄的纤维帽为稳定型。斑块基底宽，表面出血形似“火山口”的局部壁龛影归为不稳定斑型［3］。超声检查有专人操作，同一仪器，同一频率。（2）血清CD147、MMP-9、TIMP-1检测：入组者均于次日清晨空腹采取肘静脉血6ml，分离血清后保存于-80℃冰箱中，采用酶联免疫吸附法分别检测CD147、MMP-9、TIMP-1。

1.3统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计量资料用（x±s）表示，组间比较用t检验和单因素方差分析；采用pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义 。

2　结果

2.1两组患者血清CD147、MMP-9、TIMP-1比较 梗死组血清CD147、MMP-9水平均高于对照组，血清TIMP-1水平低于对照组，差异有显著统计学意义（P＜0.01）见表1。

表1　两组患者血清CD147、MMP-9、TIMP-1比较

2.2斑块经颈动脉斑块超声分组的血清CD147、MMP-9、TIMP-1比较 梗死组中血清CD147、MMP-9、TIMP-1根据斑块性质差异有统计学意义（P＜0.05）见表2。对照组中血清CD147、MMP-9、TIMP-1根据斑块性质差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2　梗死组中血清CD147、MMP-9、TIMP-1

表3　对照组中血清CD147、MMP-9、TIMP-1比较

2.3相关性分析 梗死组中血清CD147水平与MMP-9呈正相关；血清MMP-9水平与TIMP-1呈负相关 见表3、表4。

表3　血清CD147水平与MMP-9相关性

表4　血清MMP-9水平与TIMP-1相关性

3　讨论

AS是心血管疾病的主要病因之一，较多心血管疾病危险因素参与或促进动脉粥样硬化的形成过程［4］。目前研究表明，颈动脉斑块能增加卒中危险，是独立的危险因素［5］。不稳定性斑块内炎性细胞明显增多，增多的炎性细胞大量分泌MMPs，使MMPs水平增高，纤维成分降解加剧，从而导致斑块碎裂或斑块表面小血栓脱落，产生栓子，这些是脑梗死、心肌梗死等临床疾病的高危险因素［6］。特别是基质金属蛋白酶-9（MMP-9）与细胞外基质（ECM）的降解、斑块纤维帽变薄和随后的斑块破裂密切相关，可以作为斑块易损的标志。

CD147分子是细胞外基质金属蛋白酶的诱导因子，其主要功能就是诱导合成MMPS，其不仅在肿瘤细胞与成纤维细胞间相互作用，而且在同型细胞间相互作用，产生MMP起着本质的作用。Dzwonek J等［7］研究报道N端糖基化调节CD147活性的机制。CD147通过诱导MMP的表达在动脉粥样硬化易损斑块的发生、发展过程中发挥重要作用。另一方面，AS的形成过程是ECM的重构过程，MMP-9能够降解ECM，在ECM重构过程中发挥重要作用，而TIMP-1能够严格调控MMP-9的活性，TIMP-1是MMP-9的生理性抑制剂，TIMP-1可以精确调控MMP的活性。因此，TIMP也可能对斑块的稳定性及形态起着巨大的作用［8］。

本资料显示，脑梗死组血清CD147、MMP-9水平均高于对照组，而血清TIMP-1水平低于对照组，差异有显著统计学意义（P＜0.01），血清CD147、MMP-9、TIMP-1水平在脑梗死急性期明显变化。同时脑梗组中血清CD147、MMP-9、TIMP-1水平根据斑块性质不同而不同。在脑梗死不稳定斑块组中，MMP-9水平明显高于稳定性斑块组，无斑块组的MMP-9水平明显低于稳定性斑块组，可见MMP-9与斑块的性质密切相关。本资料显示，CD147与MMP-9呈正相关，而TIMP-1与MMP-9呈负相关表达。

综上所述，MMP-9、CD147 和TIMP-1是动脉粥样硬化及其相关疾病，如脑梗死的重要炎性指标。血浆CD147水平，可能反映动脉粥样硬化病变的活跃程度，CD147水平增高，使粥样硬化斑块容易脱落，形成血栓。阻断CD147可能能抑制MMPs的分泌，进而达到延缓动脉粥样硬化进程和防止斑块破裂的目的。因此，在脑梗死预防和治疗中，观测CD147和TIMP-1变化及抑制CD147或激活TIMP-1的表达，可能成为新的检验预测靶点及重要治疗途径。

1 Zeng B，Prasan A，Fung KC，et al.Elevated circulating levels of matrix metallopmteinase-9 an d-2 in patients with symptomatic coronary artery disease. Intern Med J，2011，35（6）：331～335.

2 王红霞，牛小媛.中青年脑梗死患者颈动脉超声的研究.临床神经病学杂志，2005，18：257.

3 Libby P. Changing concepts of atherogenesis . J Intern Med， 2010，247（3）：349～358.

4 Yang Y.Lu Y.Zhou J.Cyclophilin A up-regulates MMP-9 expression and adhesion of monocytes/macrephages via CD147 signalling pathway in rheumatoid arthritis.Rheumatology，2010，47（9）：1299～1310.

5 Nissen SE，Tuzcu EM，Schoenhagen P. Effect of intensive compared with moderatelipid2lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis，2012，12（9）：37～43.

6 De Nooijer R，Verkleij CJ.yon der Lesional overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intraplaque hemorrhage in advanced lesions but not at earlier stages of atherogenesis，2010，28（9）：132～136.

7 Dzwonek J，Rylski M，Kaczmarek L.Matrix melalloproteinases and their endogenous inhibitors in neuronal physiology of the adult brain.FEBS Lett，2009，567（1）：129～135.

8 Hoashi T，Kanodo T，Kikuchi K，et al.Diferential growth regulation human melanoma cellines by TIMP-1.Bioch bioph Res Commun，2011，18（2）：371～382.

200092 上海同济大学医学院临床医学系；201906上海宝山区罗店医院内科（吴硕）200072 同济大学附属第十人民医院神经内科（赵延新）