持久性隆起性红斑9例临床病理分析

渠 涛何春霞乔 菊朱铁楠方 凯

持久性隆起性红斑9例临床病理分析

渠 涛1何春霞1乔 菊1朱铁楠2方 凯1

回顾性分析9例持久性隆起红斑患者的临床资料。临床表现为丘疹、结节或斑块8例；红斑、水疱或脓疱3例。合并疾病包括多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎和边缘性溃疡性角膜炎。实验室检查的显著特点是血清IgA水平升高，部分患者出现单克隆M蛋白。患者皮肤组织病理检查均见到核尘。结节性皮损累及真皮全层，主要表现为内皮细胞肿胀和增生；红斑或丘疹病变累及真皮浅中层，主要表现为血管壁明显纤维素样坏死。

持久性隆起性红斑

持久性隆起性红斑（erythema elevatum diutinum，EED）首由Hutchinson于1888年报道，是一种少见的慢性纤维化性皮肤血管炎，由于本病病程漫长，临床表现多种多样，因此常引起误诊。治疗效果与皮损的病程明显相关，病程越短，其疗效越好，EED常合并感染、血液系统疾病等，因此对EED的早期诊断尤为重要。国内外对本病的研究大多为个案报道，本文对我科2010-2014年9例EED病例进行回顾性临床病理分析。

1　临床资料

1.1人口统计学资料 9例患者中男5例，女4例，发病年龄44～72岁，平均发病年龄57岁。病程6个月到15年不等。

1.2病变部位 本组患者均为多发性皮损，皮损出现在耳廓3例（图1），肘部、膝部及手足伸侧等经典部位6例（图2）；手足掌跖部位3例（图3），臀部3例，1例皮损位于耳后和背部，1例面部有皮损。

1.3临床表现 临床表现为丘疹、结节或斑块8例，部分皮损上可出现糜烂及结痂；表现为肿瘤状1例；出现红斑、水疱或脓疱者3例（图4）。

图1　右耳廓暗红色斑块 图2 右肘部红黄色结节，上覆少许结痂

1.4实验室检查 8例血常规检查者，4例正常范围，3例白细胞总数低于正常，2例血红蛋白水平降低，1例血小板增高。7例血清免疫球蛋白检查中6例IgA水平升高，1例为49.64 g/L（正常0.7～3.8 g/ L），其余5例波动在4.16～5.97 g/L间，6例中有4例同时进行了免疫固定电泳检查，结果显示1例正常；2例出现了IgAλ型M蛋白，这2例分别合并边缘性溃疡性角膜炎和骨髓涂片显示浆细胞增多；1例（即IgA水平是49.64 g/L的病例）出现IgAκ型M蛋白，骨髓检查证实为骨髓瘤。

1.5合并疾病 1例合并类风湿关节炎，1例多发性骨髓瘤，1例合并边缘性溃疡性角膜炎（图5）。

1.6 组织病理 9例患者均行皮肤组织病理检查，共有12个标本组织病理上均见到核尘。标本取自结节性皮损的8个病例均显示病变累及真皮全层（图6），4个标本取自红斑或丘疹，其病变累及真皮浅中层（图7）。5个标本的血管壁有明显纤维素样坏死，均出现在累及真皮浅中层的病变中。内皮细胞肿胀和增生9例，其中8例均为病变累及真皮全层。6例表现为纤维化，均累及真皮全层。1例红斑皮损直接免疫荧光显示IgA颗粒状沉积于真皮乳头处及真皮浅层血管壁（图8）。

1.7治疗和随诊 本组4例患者最初接受雷公藤多苷片治疗，最大剂量为60 mg/天，辅以烟酰胺100 mg～200 mg/天，3例应用糖皮质激素治疗，其中2例无明显疗效，1例改为雷公藤多苷片治疗后皮损消退，这些患者的红斑或丘疹、丘疱疹皮损可以消退，而质地韧硬的结节及斑块效果不佳。1例合并多发性骨髓瘤，接受BCD（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）化疗，4个疗程化疗后皮损稍微变软。1例仅两个皮损接受手术切除，3个月时随诊皮疹未复发，后失访。

图3　双手掌侧青红色肿块状皮损

图4　左大腿散在红斑及水疱

图5　裂隙灯检查显示右眼睑球粘连，角膜结膜化

图6　真皮全层炎细胞浸润，伴成纤维细胞及血管增生（HE，×40） 图7 表皮下裂隙形成，真皮浅层中性粒细胞及淋巴组织细胞弥漫浸润（HE，×200） 图8 直接免疫荧光显示IgA颗粒状沉积于真皮乳头处及真皮浅层血管壁（×200）

2　讨论

EED是一种少见的慢性白细胞碎裂性血管炎，男女发病无差异，常见于30～60岁。1本组9例患者，男女比例基本相同，平均发病年龄57岁。经典皮损通常表现为红棕色结节、斑块或肿瘤状，多位于四肢关节的伸侧。本组6例患者的皮损位于肘、膝关节和手足背等经典部位，3例患者同时有耳廓受累，3例皮损位于掌跖及指、趾的腹侧，1例皮损位于耳后和躯干。EED皮损的形态多种多样，以丘疹、结节及斑块最为常见，一些少见的临床表现如紫癜、溃疡、血疱、环状和水疱性皮损也有报道，2，3本组患者中3例患者出现红斑及水疱性皮损，主要发生于四肢和躯干等非关节部位，皮损较易消退，形成色素沉着斑。

EED组织病理改变与病程相关，结节及斑块性皮损病程长，病变常累及真皮全层，以淋巴组织细胞及中性粒细胞浸润为主，常出现血管内皮细胞增生和真皮纤维化，可见到少量嗜酸粒细胞；而红斑及病程较短的丘疹主要累及真皮浅中层，血管壁及真皮内出现纤维素样坏死更明显，病变中央以中性粒细胞浸润和核尘为主要特点，血管周围以淋巴组织细胞浸润为主，易出现溢血现象。水疱性皮损表现为表皮下水疱，内含较多中性粒细胞及核尘。核尘在所有病变中均有出现，分布于血管周围及胶原纤维间。

EED目前病因不清，文献报道本病可以合并多种疾病，包括感染特别是HIV感染、类风湿关节炎、克隆病、溃疡性结肠炎、IgA球蛋白血症以及骨髓瘤等。4本组患者中6例IgA水平升高，其中3例免疫固定电泳显示IgAλ型或κ型M蛋白阳性。这些检查结果提示IgA在EED发病中均起重要作用，这与文献报道直接免疫荧光检查显示血管周围IgA、IgG和补体沉积相符合，2推测EED的血管炎是由于免疫复合物诱导的炎症反应所致。Chowdhury等4提出IgA球蛋白血症可能是EED前临床标记，出现血清IgA增高的EED更需要严密随诊，同时进行免疫固定电泳检查血液M蛋白，必要时进行骨髓检查，以及早发现患者由意义不明的单克隆丙球蛋白病转化为骨髓瘤等恶性疾病。Ayoub等5报道10例EED患者均检测出IgA型抗中性粒细胞质抗体（ANCA），提出这型抗体对于诊断EED是一种非常有价值的标记，因此，今后需做进一步基础研究，以便揭示EED的可能发病机制。

EED合并眼睛病变非常少见，国内文献未见报道，本组1例61岁男性患者，EED病程15年，右眼视物模糊10年，实验室检查IgAλ型M蛋白阳性，眼科检查诊断边缘性溃疡性角膜炎。国外文献包括本例在内EED合并眼睛病变的患者共11例，其中9例为亚裔，提示种族对这种合并症的出现有很重要的作用。6眼睛病变主要是不同形式的边缘角膜性疾病，包括边缘性溃疡角膜炎、巩膜角膜炎、Terrien's角膜边缘性变性等，边缘性溃疡性角膜炎是常见的类型。EED合并眼睛病变的报道极少，因此增强对这种合并症的认识对于皮肤科和眼科的医生均尤为重要，以避免这种情况的EED患者接受眼科创伤性的治疗，加重眼睛的病情。免疫复合物引起的血管病变是EED的病理生理基础，同时也是眼睛受累的发病因素。

EED需要与面部以外的面部肉芽肿（Granuloma faciale，GF）相鉴别，有些学者认为它们属于同一谱系的疾病，但二者在皮损的临床表现、好发部位、合并疾病仍有差别，GF主要发生于面部，原发性皮损单一，一般无自觉症状，而EED主要发生于四肢及手足伸侧，原发性皮损多种多样，常出现疼痛感。GF极少合并潜在系统疾病，而EED常常合并潜在疾病。EED出现红斑和水疱皮损时需要与湿疹、疱疹样皮炎、类天疱疮等疾病鉴别。组织病理及直接免疫荧光检查可以将EED和湿疹、类天疱疮鉴别，而EED的水疱性皮损与疱疹样皮炎鉴别较困难，并且曾有两篇报道在疱疹样皮炎基础上出现了EED皮损。7，8根据本组内3例出现水疱性皮损病例的临床表现和免疫病理检查，我们提出了二者的不同点：一是与报道不同，EED的水疱性皮损发生于典型EED皮损同时或之后出现；二是直接免疫荧光EED显示IgA在真皮和表皮交界处线状沉积和真皮血管壁中沉积，而疱疹样皮炎显示IgA在真皮乳头颗粒状沉积。

目前认为氨苯砜是一线治疗药物，对80%的病例有效，也可选用糖皮质激素、雷公藤多苷、沙利度胺、四环素、氯喹和烟酰胺等，也可局部封闭治疗和手术切除。本组4例患者接受雷公藤多苷和烟酰胺治疗，对红斑水疱以及病程短的丘疹效果较好，并能长期维持病情缓解，对纤维化的结节无明显疗效。3例患者最初系统应用糖皮质激素治疗，2例无明显疗效，提示治疗EED与其他嗜中性皮病相似，糖皮质激素不是首选药物。1例合并多发性骨髓瘤，经BCD方案化疗，骨髓瘤指标好转，但是掌跖肿瘤样皮损出现质地变软。本组病例的治疗提示早期皮损对治疗反应好，同时注意对感染、血液病等潜在疾病治疗，因此早期诊断、必要的辅助检查和密切随诊是非常重要的。

1Momen SE，Jorizzo J，Al-Niaimi F.Erythema elevatum diutinum：a review of presentation and treatment.JEur Acad Dermatol Venereol，2014，28（12）：1594-1602.

2Qu T，Li L，Jia L，et al.Erythema elevatum diutinum：a new vesiculobullous case.Eur JDermatol，2013，23（4）：530-532.

3宗文凯，冯素英，赵亮，等.持久性隆起性红斑并发溃疡1例.临床皮肤科杂志，2011，40（11）：692-693.

4 Chowdhury MM，Inaloz HS，Motley RJ，et al.Erythema elevatum diutinum and IgA paraproteinaemia：'a preclinical iceberg'. Int JDermatol，2002，41：368-370.

5 Ayoub N，Charuel JL，Diemert MC，et al.Antineutrophil cytoplasmic antibodies of IgA class in neutrophilic dermatoses with emphasis on erythema elevatum diutinum.Arch Dermatol，2004，140：931-936.

6 Jiao T，Wang M，Zhu X.A case of erythema elevatum diutinum associated with peripheral ulcerative keratitis.Australas J Dermatol，2012，53（1）：78-80.

7 Aftab MN，Dee A，Helm TN.Erythema elevatum diutinum arising in the setting of dermatitis herpetiformis.Cutis，2006，78：129-132.

8 Chandrasekaran SS，Rai R，Vedachalam S，et al.Erythema elevatum diutinum in association with dermatitisherpetiformis.Indian Dermatol Online J，2014，5（1）：48-50.

（收稿：2014-12-13 修回：2015-01-04）

Clinicopathologic analysis of 9 patientswith erythema elevatum diutinum

QU Tao，HEChun-xia，QIAO Ju，etal.Department ofDermatology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy ofMedical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100730

The data of 9 patentswith erythema elevatum diutinum（EED）were analyzed retrospectively. Themain clinical features included nodules or plaques in 8 patients，erythema，blister and pustules in 3 patients.The associated diseases included multiplemyeloma，rheumatoid arthritis and peripheral ulcerative keratitis.The distinct feature of laboratory testwas the high level of serum IgA and themonoclonal gammopathies in some patients.Histopathology showed that there was nuclear dust in all lesions.The lesions of nodule extend to the whole dermis and the feature was the proliferation of endothelial cells.The lesions of plaques extend to the superficial and medial layer and the feature was the fibrinoid necrosis of vessel wall.

erythema elevatum diutinum

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科，北京，100730

2中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血液科，北京，100730