间充质干细胞在炎症性肠病的研究与临床应用研究进展

叶蕾 汪芳裕

·综述·

间充质干细胞在炎症性肠病的研究与临床应用研究进展

叶蕾 汪芳裕

间充质干细胞（MSC）是一种具有多分化潜能的细胞，具有归巢、组织修复和免疫调节功能。炎症性肠病（IBD）病因尚未完全明确，其发病与遗传、免疫、肠道微生物和感染等因素有关。近年来MSC在IBD 中的治疗作用得到越来越多的关注，是一种有前途的新型的IBD治疗方法。本研究对IBD的病因及MSC在IBD的研究状况做个综述。

间质干细胞； 结肠炎； Crohn病； 干细胞

炎症性肠病（infl ammatory bowel disease， IBD）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要分为溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）和克罗恩病（Crohn's disease， CD），其具体病因还未完全明确。该病呈慢性复发迁延病程，多数患者的生活质量受到严重的影响。目前IBD的治疗还是集中在控制炎症活动和调节患者免疫紊乱两个方面［1］。近年来，利用干细胞移植来修复受损组织并调节患者的免疫功能紊乱已经成为一个研究热点，大量的文献报道证明其具有广阔的应用前景。间充质干细胞（mesenchymal stem cell， MSC）在IBD的治疗作用在国内外均得到一定程度的认可［2］。本文主要对MSC在IBD中的研究现状作一综述，同时总结目前研究所面临的挑战。

一、MSC

1. MSC的定义：MSC首次由Friedenstein等［3］在上世纪70年代发现，最初被命名为骨髓形成细胞。不同于骨髓造血干细胞，MSC来源广泛，除了骨髓，在羊膜、脂肪组织、胎盘、牙髓，甚至经血［4］。体外实验证实，在适宜培养条件下，MSC可以分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和间质细胞［5］。近年来文献报道MSC可以转分化为非中胚层细胞像肝细胞，神经细胞［6-7］。国际细胞治疗协会（ISCT）于2006年制定了多功能MSC的基本定义［8］：（1）贴壁性；（2）表达基质细胞抗原（CD105，CD73，CD90），不表达造血细胞表面抗原（CD45，CD34，CD14，CD11b，CD79a，CD19和HLA-DR）；（3）体外培养可以分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。但满足这些标准的细胞群仍具有异质性。伴随着大量的新的研究结果，ISCT进一步从免疫学特征角度来细化MSC的定义，以指导其在临床试验中的规范使用，主要有［9］：（1）MSC可以调节IFN-γ和TNF-a；（2）针对临床患者对MSC治疗的效果差异性，可以从体外培养细胞的免疫调节功能方面探索；（3）进行功能分析试验时采用纯化的免疫应答者；（4）体外细胞培养时，吲哚胺2，3过氧化物酶应答试验阳性；（5）动物试验模型的结论对临床试验指导应持谨慎态度；（6）对接受MSC注射治疗的患者应鼓励进行淋巴细胞群落分析；（7）临床试验需纳入对已接受MSC注射治疗的患者进行免疫应答的监测。

2. MSC的免疫调节功能：MSC因其免疫调节功能被广泛地运用到免疫紊乱相关的疾病中，包括多发性硬化，移植物抗宿主反应以及代谢综合征。然而，目前为止，具体的调节机制依旧没有完全被阐明。文献报道，MSC发挥其调节作用主要是通过分泌具有免疫抑制功能的可溶性细胞因子［10］。已有文献研究证实，MSC分泌吲哚胺2，3-双加氧酶，进而抑制T细胞的增殖［11］。Melief等［12］报道MSC调节免疫反应的可能机制是促进调节T细胞（Treg）的分化。MSC分泌TGF-β1直接诱导Treg细胞形成，或是参与单核细胞向CCL18（+）Ⅱ型巨噬细胞分化，从而间接诱导Treg细胞分化。前列腺素E2（PGE2）也是一种MSC分泌的具有生物活性的细胞因子，其可以抑制T细胞增殖和IL-2的产生，另文献报道PGE2抑制NK细胞，DC细胞增殖，发挥免疫抑制作用［13-14］。

二、IBD的病因

IBD是慢性非特异性肠道炎症性疾病，包含两种临床疾病形式——UC和CD。溃疡性结肠炎主要局限于直肠和结肠黏膜，病变呈连续性，表现为肠道粘膜的充血水肿及糜烂或浅溃疡形成；而CD可以发生在胃肠道的任何一个部位，表现为节段性或跳跃性，病理为非连续性肉芽肿性病变。IBD确切病因仍未明，主流观点将其归因于三大因素：遗传因素，宿主异常免疫调节和环境因素。大量的研究表明患者的一级亲属患病几率高于流行病学的4 ～ 20倍［15］。过去20年里，运用全基因组扫描技术，大量的候选基因被陆续报道。有研究指出，位于16号染色体上的NOD2/ CARD15基因是欧洲和北美CD患者重要的易感基因［16］。最近，发表在Nature上的一篇meta分析纳入6个CD全基因组扫描研究，报道了30个新的易感基因，包括SMAD3，ERAP2，IL10，IL2RA，TYK2，FUT2，DNMT3A，DENND1B，BACH2和 TAGAP［17］。环境因素如肠道微生物，在IBD的发生发展过程中扮演着重要的角色。在无菌动物模型中结肠炎不能被成功诱导间接说明了肠道菌群对于疾病发生的不可缺少性［18］。IBD是易感个体对肠道菌群紊乱的异常免疫反应综合所致［19］。动物模型已经明确指出IBD存在免疫调节失衡，主要表现为Th1、Th2、Th17和调节T细胞的表达失衡［20］。辅助T细胞和炎症介质表达失衡是肠道长期炎症状态的重要原因［21］。

三、MSC与IBD

相比较于20世纪六十年代，IBD的治疗已经取得了长足的进展，从以降低死亡率为目标到以预防疾病发生为首要目标。建立在对病情的全面评估的基础上，IBD的治疗采用逐步升级药物的方案，从抗炎（氨基水杨酸、糖皮质激素）到免疫抑制剂（硫唑嘌呤）或生物制剂（英夫利昔单抗）。然而，对于重度、复发性IBD的治疗，目前的治疗方案均没有达到理想的黏膜愈合。干细胞，包括造血干细胞、MSC和最近提出的羊膜来源的干细胞，因其再生和免疫调节特性，为IBD的治疗提供了一个新的希望［22］。其中，MSC因其来源广泛，在体外易于培养，成为临床和基础试验的研究热点。

如前文所述，MSC具有免疫调节功能，帮助机体调节紊乱的免疫系统，这可能是MSC治疗IBD的机制之一。此外，研究发现MSC对损伤和炎症部位有很强的趋向性［23］。在动物实验中，免疫荧光显微镜下观察来自于人的脐带血MSC可以归巢定植在结肠炎症部位，分化为肠上皮细胞，修复受损的肠上皮细胞［24］。He等［25］构建DSS诱导的小鼠结肠炎模型，通过尾静脉注射氯甲基苯甲酰氨标记的MSC。在实验的第15天，被标记的MSC聚集在结肠受损部位，且主要是在黏膜下层。那么，MSC是如何参与肠上皮细胞的损伤修复呢？文献报道，MSC可以分化为肠上皮下成肌纤维细胞（ISEMF），为损伤部位MSC和肠干细胞提供重要的微环境，如生长因子TGF-a，趋化因子IL-8和MCP1［26-27］。另外有部分MSC定植在上皮层，可以分化为免疫细胞，如CD45+淋巴细胞。在接受骨髓移植治疗患者再生的结肠上皮细胞内，CD45+淋巴细胞明显高于正常人样本［28］。

应用于临床上的MSC来源广泛，包括骨髓、脂肪组织、皮肤、牙髓、脐带血和羊水。其中，来自于患者本人或是志愿者捐赠的骨髓来源的MSC是目前应用最多的一类MSC。常规细胞培养体外扩增MSC，培养至1代至3代，未感染病原菌，流氏鉴定细胞生存能力大于90%［29］。就IBD而言，可以采用腹腔注射、静脉注射或者是局部病变黏膜注射治疗，在结肠炎的动物模型上均取得了满意的疗效［30-32］。不同于造血干细胞，MSC使患者免于移植物抗宿主反应，因此大大简化了患者的准备程序。患者只是需要常规进行各项检查，例如体格检查、各项生化指标检查、X线和结肠镜检查，以评估患者疾病活动指数，便于治疗前后的疗效观察［29］。

1.MSC与UC：临床上针对MSC在UC患者中的治疗报道并不多。Lazebnik等［33］学者纳入96例UC患者，其中44例患者接受MSC注射治疗，40例患者接受以美沙拉嗪为代表的标准治疗，另外12例患者进行英夫利昔维持缓解治疗。临床结果发现34例进行MSC移植治疗的患者，其自身免疫反应和损伤黏膜的修复与其他两组患者有着显著的差异性，提示MSC可以作为一种新的治疗策略。对于葡聚糖酸钠（DSS）诱导的小鼠溃疡性结肠炎，MSC通过其抗炎调节作用，显著降低病变黏膜和血浆中的促炎因子（如TNF-a，IL-β）［34］。Wang等［34］学者进一步提出，IL-37b基因转染到MSC中可以协同MSC的免疫调节作用，进而增强MSC在溃疡性结肠炎小鼠中的疗效。然而，Nam等［35］研究发现腹腔注射MSC并不能阻止DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎的发生以及降低IBD的临床病理严重程度。

表1　针对IBD患者的临床试验情况（2015）

2.MSC与CD：González MA等［36］向结肠炎小鼠体内腹腔注射105～ 106脂肪来源的MSC，发现其可以显著减轻疾病的严重程度，肠道的炎症并防止结肠炎的再次复发。骨髓来源的MSC也有类似的实验结果［37］。Duijvestein等［38］学者研究指出用IFN-γ转染骨髓MSC，可以增强MSC在结肠炎小鼠的疗效。这些体内试验表明MSC治疗可能对早期的结肠炎有效，然而，MSC对于临床上复发且难治性的CD患者是否有效，还有待于标准的随机对照试验证实。目前，已登记注册的针对MSC在CD患者疗效评估的临床试验总共有7例［39）［39］。García-Olmo D等［40］开展临床一期试验，追踪并发瘘管的CD患者在接受脂肪来源的MSC局部注射治疗12 ～ 30个月后，不良反应的发生率。令人兴奋的是，不良反应发生率为0%，且MSC可以促进上皮细胞的再生和75%的肛周瘘管愈合。试验结果强有力地支撑了MSC在难治性多发性CD患者的治疗前景。同样的观察结果也在一项多中心临床随机试验中被报道［41］。然而，MSC静脉注射治疗黏膜病变的CD患者，疗效却差强人意。在Duijvestein等［42］的研究中，10例重度CD患者进行骨髓MSC移植，在移植后6周，仅有3例患者病情得到缓解。Lazebnik等［43］纳入11例CD患者，静脉输注骨髓来源的MSC，4 ～ 8个月后，患者的临床症状并未得到明显改善。

虽然临床试验研究结果不一，但在体外细胞培养时，MSC均可以抑制T细胞增殖，表明患者对干细胞治疗的反应差异性并不是由MSC免疫调节能力缺陷所致，可能与患者个体差异性和移植途径有关。这些研究也提示病变部位局部注射MSC的疗效优于静脉注射。但是，临床数据显示MSC仅对部分难治性复发性CD患者有效，且这些研究的结果指标并不相同（瘘管愈合vs疾病活动度），因此，正确评估MSC治疗CD患者还需要更多的临床及临床前期研究。目前，大量的临床Ⅰ/Ⅱ期试验正在开展以更好地评价MSC治疗方案的有效性和安全性。

四、展望

MSC在IBD中的应用价值已经成为当今临床和基础的研究热点，但研究结果差强人意。这有多方面的限制因素。例如，缺少一个标准化的MSC阶段性治疗方案，以及缺少对MSC的生物学特性的深入全面理解。从MSC的分离提取，到体外培养再到移植途径，甚至对于治疗目标的选择，都会影响到对治疗效果的最终判断。

1.MSC异质性：MSC是一群异质性基质干细胞，没有特异性分子标记物。虽然2013年ISCT从MSC免疫学特点细化了相关的定义，但目前识别并确认MSC依旧是依据2006年ISCT所制定的指南。该指南缺少MSC的功能性表面分子标记物，可以将MSC与成纤维细胞或者其他与MSC类似的基质细胞区分开。这也就意味着目前研究中所提到的MSC移植，很有可能会混入其他基质细胞，而它们对于最终结果的影响并不为人们所知。因此，在应用MSC进行干预之前，一个更加具体且准确的标准亟待被公认。值得一提的是，不同来源的MSC在分化调控中可以诱发宿主不同的免疫反应特点，而目前的临床试验利用的是不同种类MSC来评估疗效［44］。Orbsen治疗最近从骨髓、胎盘、骨骼肌和脂肪中分离出一种具有较高同质性的MSC，都表达CD362［45］。针对这种细胞治疗前景的前期研究已经在开展。期待它可以为干细胞治疗提供一个更好的材料来源。

2.临床试验方案的标准化：当前的临床研究采用不同剂量的MSC，有研究采用106个/kg，有研究则是5×106个/kg。国际上普遍采用1.4×106个/ kg来治疗移植物抗宿主病［46］。在一项同种自体的MSC研究中，CD患者每周接受2次静脉注射治疗，细胞量分别为1×106个/kg，2×106个/kg［47］。但并没有证据表明注射更大剂量的MSC可以提高临床疗效。有报道，随着MSC的培养和传代，它们会逐步失去增殖分化和免疫调节功能［48］。正常情况下，临床前期的研究所使用的MSC是在1 ～ 5代之内，而在更大规模的多中心的研究中，需要足够数量的MSC植入患者体内，此时MSC常常在体外扩增培养到5代之后。那么，值得关注的是，在长期的体外培养中，MSC会不会逐渐减弱其免疫调节功能或者培养条件是否会对其产生不利影响。不止这样，静脉注射时，MSC归巢的比例很低（＜ 1%），大部分滞留在肺脏和肝脏［49］。因此，有理由推测试验中观察到的治疗后症状改善，很有可能是由免疫细胞所产生的可溶性介质所致，而非MSC在病变部位的分化调控所致。相比较之下，局部定点注射疗效胜于传统的静脉注射［49］。陆续报道的相互冲突的试验结果提示制定一个标准的MSC治疗方案十分必要，只有这样才可以使得治疗效果得到最优化。

3.MSC潜在的致病性：长期的炎性微环境对内源性MSC的表型影响依旧不是很清楚。MSC可能会通过转分化从而失去其免疫调节能力甚至成为促炎细胞。有研究曾指出在TLR4的刺激下，MSC可以发生极化成为促炎细胞［50］。现在仍然不清楚其他的炎症介质是不是可以诱导MSC的这种转变。但是炎性微环境可以转变其他基质细胞的表型已有报道［51］。总之，这些研究表明MSC对其所处的微环境敏感，可以随着环境的改变发生表型变化，从抗炎介质变为促炎细胞。因此，炎性微环境对于MSC的功能影响需要进一步的研究。

五、结论

MSC在IBD中的治疗依旧处于一个探索阶段，许多临床或者基础研究的问题需要得到解决。但相信，随着MSC移植技术的不断发展，越来越多的IBD患者将从中获益，也为IBD提供新的治疗方法。

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Clinical and basic studies on mesenchymal stem cell therapy for inflammatory boweldisease

Wang Fangyu， Email：wangfangyul@126.com

Mesenchymal stem cells（MSC） arecells with multipotentdifferentiation capacity and are capable of selectively homing to inflammation areas for tissue healing and immunoregulation. The etiology of inflammatory bowel diseases （IBD） is not yet fully elucidated， which is thought to be associated with gene， immunity， gut microbiome and infection，etc. In recent years， MSC have attracted more and more attention in the treatment of IBD. It seems to be a new promisng therapy in IBD. In the review， we will focus on the causes of IBD and the status of researches of MSC for IBD.

Mesenchymal stem cells； colitis； Crohn Disease； stem cell

2015-09-02）

（本文编辑：蔡晓珍）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2015.04.008

210002，南京大学附属金陵医院消化内科

汪芳裕，Email：wangfangyul@126.com

Ye Lei， Wang Fangyu. Department of Gastroenterology and Hepatology， Jinling Hospital， Medical School of Nanjing University， 305 Zhongshan East Road， Nanjing 210002，China