亮丙瑞林治疗女童中枢性性早熟36例

2015-10-26刘红吴庆涛

中国药业 2015年24期

关键词：第二性征亮丙瑞林骨龄

刘红，吴庆涛

（江苏省徐州市儿童医院，江苏徐州221000）

亮丙瑞林治疗女童中枢性性早熟36例

刘红，吴庆涛

（江苏省徐州市儿童医院，江苏徐州221000）

目的观察亮丙瑞林治疗女童中枢性性早熟的临床疗效。方法选择医院2012年1月至2014年4月收治的中枢性性早熟女性患儿72例，随机分为观察组及对照组，各36例。对照组患者口服醋酸甲地孕酮片治疗，观察组患者在此基础上加用亮丙瑞林皮下注射，治疗结束6个月后评价疗效及不良反应。结果治疗后，观察组促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、黄体生成素（LH）水平均较治疗前明显降低，对照组E2及LH水平明显下降（P<0.05），组间比较，观察组FSH，E2，LH表达水平均低于对照组（P<0.05）；观察组骨龄降低、身高增加，对照组身高、体重及骨龄水平均无统计学差异，组间比较，观察组身高高于对照组，骨龄低于对照组（P<0.05）；观察组乳房发育正常例数增加，TannerⅣ期例数减少，对照组正常例数增加（P<0.05），组间比较，观察组正常例数多于对照组，TannerⅣ期例数少于对照组（P<0.05）；观察组患者头晕、多汗及面红发病率与对照组水平相当，观察组不良反应发生率为16.67%，与对照组的11.11%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论注射用缓释醋酸亮丙瑞林能有效抑制或减缓中枢性性早熟女童垂体促性腺激素和性腺性激素分泌，抑制第二性征的过早发育，延缓骨龄的增长速度，且安全性好，值得临床推广。

亮丙瑞林；女童中枢性性早熟；骨龄；雌激素；第二性征

中枢性性早熟（CPP）是临床常见的性早熟类型，已成为威胁儿童身心健康的重要疾病，主要病因为由个体遗传、宫内发育环境、营养、及外界内分泌干扰物的接触等多种因素导致“下丘脑-垂体-性腺”系统功能提前启动［1］，使患儿青春期前即出现第二性征，如腋毛、阴毛、乳房发育、体重及身高迅速增长等。CPP女童治疗的主要目标是停止或减退第二性征发育，防止女孩月经来潮，延缓骨龄成熟及改善最终身高［2］。女童CPP的治疗多以甲地孕酮等孕激素或雄性激素类药物抑制第二性征的发育，但会引发骨骺过早融合，导致成年后的身材矮小，长期使用还可引起肥胖、多毛、男性化等不良反应，常造成患儿心理障碍。目前，促性腺激素释放激素拟似物（GnRH）是目前临床公认的治疗CPP最有效的药物。亮丙瑞林为促性腺激素释放激素类新药，能降低垂体敏感性，减少促性腺激素的释放同时延缓骨骺融合［3］。笔者观察了醋酸亮丙瑞林用于治疗女童CPP的临床疗效，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择我院2012年1月至2014年4月收治的CPP女性患儿72例。纳入标准：8岁前即出现第二性征发育，骨龄至少超过身高年龄1岁；经盆腔B超检查，卵巢容积在1mL以上，且存在多个直径在4mm以上的卵泡；GnRH激发试验黄体生成素（LH）>5U/L，雌二醇（E2）>38 pmol/L，促卵泡激素（FSH）>0.6。排除标准：由肾上腺、性腺等其他因素导致的非CPP。本研究经我院医学伦理委员会批准。采用随机数字表法将72例患者分为观察组及对照组，各36例。观察组患儿年龄5～11岁，平均（5.48±2.16）岁；病程4～30个月，平均（12.63±2.72）个月；乳房发育TannerⅢ期22例，TannerⅣ期14例，其中已有月经初潮者2例；对照组患儿年龄5～10岁，平均（5.29±2.50）岁；病程3～33个月，平均（32.01±1.01）个月；乳房发育TannerⅢ期24例，TannerⅣ期12例，其中已有月经初潮者3例。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

对照组口服醋酸甲地孕酮片（上海信谊天平药业有限公司，国药准字H20053712，规格为每片160mg）每次2mg，每日3次，使用6个月；观察组在此基础上加用注射用醋酸亮丙瑞林微球（上海丽珠制药有限公司，国药准字H20093852，规格为每支3.75mg）皮下注射，初始剂量90μg/kg，每月1次，连续使用3个月后根据患儿病情变化情况调整剂量为60～80μg/kg，连续使用3个月。

1.3观察指标

于治疗前及治疗结束后，采用GnRH激发试验方法测量患儿性激素水平（FSH，E2，LH）；对比治疗前及治疗结束6个月后，患儿生长指标（高、体重、骨龄）及第二性征（乳房发育）变化情况；并记录与用药相关的不良反应发生情况。

1.4统计学处理

2　结果

结果见表1至表4。

表1　两组患儿雌激素水平变化情况比较（±s，n=36）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。表2和表3同。

观察组对照组指标FSH（U/L）E2（ng/L）LH（U/L）治疗前3.91±0.49 24.19±4.42 3.59±0.52治疗后2.50±0.21*#11.85±2.42*#1.51±0.30*#治疗前3.95±0.49 23.10±5.37 3.58±0.44治疗后3.26±0.15 16.85±2.51*2.48±0.32*

表2　两组患儿生长指标变化比较（±s，n=36）

观察组对照组指标身高（cm）体重（kg）骨龄（岁）治疗后124.49±10.17 26.09±6.51 9.41±0.42治疗前123.45±10.91 25.25±5.41 9.45±0.59治疗后131.50±12.21*#27.85±5.42 8.01±0.31*#治疗前122.95±13.44 24.98±5.01 9.57±0.40

表3　两组患儿第二性征变化比较［例（%），n=36］

表4　两组患儿不良反应发生情况比较［例（%），n=36］

3　讨论

女童CPP指女孩8岁前出现第二性征发育，身高增长和骨骼成熟加速，由于下丘脑促性腺激素释放激素过早刺激垂体促性腺激素和性腺性激素分泌，导致儿童过度生长，患儿骨骼提前成熟，第二性征提前出现，提前初潮等一系列症状［4］。儿童性早熟的病因较多，主要可分为器质性和特发性2类。80%～90%的CPP患儿属于特发性，特发性CPP的病因主要与遗传、环境因素以及营养状况等有关；器质性CPP发病率较低，主要是中枢系统器质性病变导致的患儿性早熟，该类患儿病情进展迅速，有明显骨龄超前［5］。传统的临床治疗中，通常使用醋酸甲羟孕酮和醋酸氯羟甲烯孕酮治疗。通过抑制垂体促性腺激素和性腺类固醇的分泌达到停止第二性征的进展和抑制月经的目的。但此类药品不良反应较大，能导致肾上腺皮质抑制及肝损害，且使患儿骨骺过早成熟［6］。

GnRH的应用使CPP治疗水平大大提高。生理情况下，下丘脑脉冲性分泌的GnRH与垂体前叶促性腺细胞GnRH受体结合，分泌LH和FSH［7］。外源性的GnRH进入人体后，血液中的GnRH浓度过高，通过激素的负反馈调节机制降低垂体促性腺细胞与受体的结合，使体内LH和FSH血水平降低，进而抑制性腺分泌E2，达到治疗CPP的目的［8］。亮丙瑞林为黄体生成素释放激素（LHRH）类似物，为合成的两端封闭的水溶性九肽，作用于垂体前叶，CPP患儿在使用初期后可一过性的引起LH和FSH的升高；长期服用后，导致垂体敏感性下降，减少LH和FSH的分泌。临床研究发现，CPP女童采用醋酸甲羟孕酮口服联合亮丙瑞林皮下注射，能有效抑制垂体促性腺激素和性腺激素分泌，同时延缓骨龄［9］。

本研究结果显示，治疗6个月后，血清LH，FSH及E2均明显降低，且与对照组比较降低幅度更显著，表明亮丙瑞林能有效地抑制垂体促性腺激素和性腺性激素分泌。FSH是垂体前叶嗜碱性细胞分泌的糖蛋白激素，其主要功能是卵巢的卵泡发育和成熟。LH也是垂体前叶嗜碱性细胞分泌的糖原蛋白激素，主要功能是促进排卵，形成黄体分泌激素。E2由卵巢的卵泡分泌，主要功能是使子宫内腺生长成增殖期，促进女性第二性征的发育。上述3种激素均与第二性征的发育、卵巢成熟密切相关，在CPP女性患儿中可见表达水平升高［10］。且观察组患儿生长发育相关的指标均好于对照组，身高增加，骨龄降低，第二性征发育得到了有效控制，乳房回缩。此外，观察组不良反应发生率与对照组相当，并未发生严重不良反应。

综上所述，注射用缓释醋酸亮丙瑞林能有效抑制或减缓CPP女童垂体促性腺激素和性腺性激素分泌，抑制第二性征的过早发育，延缓骨龄的增长速度，且安全性好，值得临床推广。

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［5］汪萌，鲍仕慧.儿童特发性中枢性性早熟药物的治疗进展［J］.中国现代医生，2011，49（19）：23-24，27.

［6］刘婧，涂家生.醋酸亮丙瑞林的临床应用和制剂研究进展［J］.药学与临床研究，2009，17（4）：309-315.

［7］陈树新.注射用醋酸亮丙瑞林对特发性中枢性性早熟的疗效观察［J］.首都医药，2014（22）：64-65.

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R969.4；R977.1+2