绝经后骨质疏松症的防治研究进展

夏孟红，张周周

（重庆市南川区人民医院，重庆408400）

绝经后骨质疏松症的防治研究进展

夏孟红，张周周

（重庆市南川区人民医院，重庆408400）

过去的几年里，绝经后骨质疏松领域有了一些重要的研究发现。长期持续的双膦酸盐类药物治疗会提高患者非典型股骨骨折的风险。在骨折高风险的绝经后患者中，特立帕肽和狄诺塞麦联合治疗组与两药分别单用组相比，联合治疗组患者的骨密度明显增加。目前，一些治疗骨质疏松新的策略正处于不同的研究阶段，如组织蛋白酶K抑制剂、重组甲状旁腺激素。

绝经后妇女；骨质疏松；预防；治疗；进展

2004年，美国在关于骨健康与骨质疏松症的报告中指出，骨质疏松症已经影响了美国800万女性及200万男性患者，此外还有约3 400万人属于低骨质含量人群［1］。目前，脊椎、髋骨和前臂的骨密度（BMD）可作为骨质疏松症诊断的金标准，BMD评分T分值（个体与年轻的正常个体BMD均值的标准差值）不高于-2.5即可诊断为骨质疏松［2］。T分值反映了个体发生骨外伤或脆弱性骨折意外的可能性。2011年，美国预防保健服务工作小组（USPSTF）批准了BMD检查项目，并将其推荐给绝经后的女性群体［3］。2013年，美国国家骨质疏松症基金会（NOF）指南建议对所有60周岁及以上的女性进行BMD检查。BMD检查能很快筛检出具有临床骨折风险的女性，这些风险因素包括体重较轻、之前有过骨折、骨质疏松家族史、酒精摄入过度或长期服用高危药物（如糖皮质激素）。在此，探讨了绝经后女性骨质疏松症的防治措施，包括通过非药物措施减少患者的风险因素，以及目前常用药物的治疗效果和可能存在的风险。

1　非药物措施

目前，临床普遍推荐的用于降低骨折风险的措施包括摄入充足的钙和维生素D、戒烟、戒酒、参加定期的负重和肌肉强化训练及对跌倒风险进行评估。

摄入充足的钙和维生素D：这是预防和治疗骨质疏松的关键。妇女健康协会（WHOI）的最新研究［4］发现，钙和维生素D的补充能大大降低髋骨骨折的风险［危险比0.65，95%置信区间（CI）0.44-0.98］，且不会引起其他明显的不良后果。可根据个人的喜好来补充钙和维生素D，目前推荐绝经后女性的钙摄入量为1 200mg/d［5］，如果通过日常的饮食无法获得所需的摄入量，建议通过其他方式来补充。

预防跌倒：患者视力不佳、听力不好、平衡能力差或肌无力都是构成跌倒风险的关键因素。目前行之有效的预防跌倒措施包括事先对高风险或视觉受损患者、精神药物戒断人员、白内障手术患者进行家庭安全评估，通过运动改善肌肉强度和提高平衡能力训练（如太极拳训练），并对低维生素D水平人群进行维生素D的补充［6］。此外，人们应该穿着合适的鞋类，尽量避免使用楼梯、台阶等，从而减少跌倒的风险。

2　药物治疗

目前，美国食品药物管理局（FDA）批准可用于绝经后女性的骨活化药物见表1。大量的随机临床试验已验证了这些药物的应用效果，且提供了骨折复位的大量证据。老年患者可能会有多种疾病共存的情况，基于风险与受益评估的考量，不同患者需要采用个性化的治疗方法［2，7］。

表1　FDA批准用于绝经后女性适应证的药物及其对骨折复位的效果［2］

降钙素：可通过直接作用于破骨细胞而抑制骨吸收。预防绝经后骨质疏松症患者再发生骨质疏松骨折的研究证实，使用200U/d的鲑降钙素喷鼻剂可使5年内再次发生脊椎骨折的风险降低到33%～36%［8］。但相对于其他骨活化药物，降钙素的抗骨折疗效相对较弱，由于没有更多的患者选择这一治疗手段，导致可供选择的研究人群不多，故研究结束时的研究终止率高达59%。

雷洛昔芬：是目前唯一经FDA批准可用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的雌激素活化与拮抗药物。研究发现，两组使用雷洛昔芬患者脊椎骨折的风险均有所降低，60mg/d给药组的相关风险降低30%，120mg/d给药组降低50%［9］。最新的一项群体回顾性研究指出，雷洛昔芬的使用者8年内都能维持很低的骨折概率［10-11］。虽女性服用雷洛昔芬后会增加血栓栓塞的风险，但同时也能降低乳腺癌疾病的风险。

双膦酸盐类药物：双膦酸盐可通过进入破骨细胞内降低骨折后的骨吸收，从而导致骨吸收功能的丧失和促进破骨细胞程序性死亡［12］。1995年，阿仑膦酸钠首个被FDA批准用于骨质疏松治疗。随后依次被批准的是2000年的利塞膦酸钠、2001年的唑来膦酸钠及2005年的伊班膦酸钠。所有FDA批准的双膦酸盐类药物都在美国国内进行了持续3～4年的药效研究，一些药物的研究时间更长，如唑来膦酸、利塞膦酸钠和阿仑膦酸钠分别为6，7，10年［12-14］。长期的阿仑膦酸钠骨折干预研究试验（干预研究的延长试验，FLEX）中，受试者约治疗5年，试验开始后的第2个5年期里，受试者被随机地分入阿仑膦酸钠组或安慰组，研究结束时长期治疗组与安慰剂组相比有一些椎骨骨折的临床差异［相关风险系数（RR）=0.45，P=0.013］［14］。事后分析FLEX数据发现，之前发生椎骨压缩性骨折的患者中，非椎骨型骨折的风险降低了，但这种情况只出现于那些参与FLEX研究的、股骨颈处T分值等于或小于-2.5的患者［15］。另一项研究结果表明，具有高骨折风险的患者持续使用唑来膦酸比安慰剂更有效［12］。“药物假期”是指在长期持续服用双膦酸盐类药物治疗后停药的一段时间。这是考虑到药代动力学特点，双膦酸盐能在骨骼沉积，停药后的数月或数年仍能持续释放。虽然双膦酸盐类药物治疗后的3～5年有利于骨折复位，但长达10年的持续药物治疗似乎更有利于骨折高风险的患者［16］。

狄诺塞麦：是一种人源全长的单克隆抗体，对人核因子κB配体受体激活剂（RANKL）即破骨细胞分化因子起作用，可抑制破骨细胞的形成而导致骨吸收减少［17］。FDA于2010年批准狄诺塞麦作为治疗绝经后骨质疏松症的药物，采用每6个月1次皮下注射的给药方式。在使用狄诺塞麦每6个月骨折复位效果评估（FREEDOM）延长试验中，用药5年后的绝经后骨质疏松症患者表现出BMD增加，但有持续的骨转换降低，并表现出较低的骨折率和比较有利的变化［18］。随后对试验的分析发现，使用狄诺塞麦3年后，显著降低了75岁或以上绝经后骨折高风险、曾骨折过、股骨颈T分值不超过-2.5患者发生髋骨骨折的风险［19］。在临床试验中，患者服用狄诺塞麦后耐受性普遍良好。狄诺塞麦主要的安全问题是具有潜在的感染性和恶性风险，这是由于大多数组织包括细胞免疫系统中普遍存在RANKL。在FREEDOM延长试验中，长期的狄诺塞麦治疗并没有增加药物的恶性和感染性。然而，随后详细分析FREEDOM试验的研究显示，狄诺塞麦组有严重不利的感染事件（如皮肤、胃肠、耳、泌尿系统和心血管感染），高于安慰剂组，尽管这些不利事件的发生率并不高［20］。

特立帕肽：通过降低骨的再吸收、优先增加骨形成而降低骨吸收，从而促进骨的再建。特立帕肽于2002年被FDA认可，用于治疗绝经后骨质疏松症，每日皮下注射。当患者不能耐受或不能使用双膦酸盐类药物时，可选用特立帕肽［21］。一项研究中将曾接受至少18个月阿仑膦酸钠的患者分为加用特立帕肽组和换用特立帕肽药物组，结果显示，随后的18个月中，前者腰椎和髋骨的BMD水平明显提高［22］。最近的一项研究比较了绝经后骨折高风险患者单用特立帕肽（每天皮下注射20μg）或狄诺塞麦（每6个月皮下注射60mg）或两者联用的效果，结果1年后两药联用比单用患者的腰椎、股骨颈、髋骨BMD水平增加更明显［23］。但特立帕肽可能使患者发生骨肉瘤的风险增高。自2002年起，在超过100万已接受特立帕肽的受试者中发现了3例，尽管这一概率低于流行病学期望值［24-25］。但特立帕肽的“黑框警告”里仍标明具有骨肉瘤风险因素的患者禁用，其中包括骨佩吉特氏病（Paget′s）、曾做过骨骼放射和骨骺还未闭合的儿童。FDA指出，一生中使用特立帕肽治疗的时间不要超过2年。

3　新兴疗法

目前一些用于治疗骨质疏松症的新治疗方法正处于不同的研究阶段。组织蛋白酶K抑制剂（如奥达卡替）可抑制基质溶解、减少骨吸收和增加绝经后女性BMD水平［26］。组织蛋白酶K抑制剂与其他骨吸收抑制剂如双膦酸盐类药物或狄诺塞麦具有不同的药代动力学方式，且其为小分子物质，具有很好的口服生物利用度，不必通过与骨的结合来发挥作用［27］。

Wnt信号通路在骨的形成和再生中发挥着重要作用，Wnt信号通路抑制剂硬骨素和Dickkopf-1（DDKL）与骨量的变化相关联。动物研究发现，使用针对硬骨素的单克隆抗体抑制剂DKK1能增加骨形成、骨密度并增强骨强度，且在未成年动物中可促进骨形成，而对成年动物骨形成的促进作用略小［28-29］。因此，硬骨素和DKK1可作为骨质疏松症和骨修复疾病治疗的新靶点。另外，临床试验正在评估SCL-Ab在人体中治疗骨质流失的效果。

目前，已有许多不同的设计方案用于重组甲状旁腺激素，有望能通过临床试验评估其安全性和有效性。如重组甲状旁腺激素经改造后能通过每日口服的方式给药［30］。此外，甲状旁腺激素相关蛋白（1-36）［PTHrP（1-36）］和人工合成的PTHrP类似物已显示出能作为骨骼合成代谢药物的潜力［31-32］。

4　治疗依从性

患者的药物依从性差是临床实践中主要的制约因素。影响患者依从性的主要因素包括年龄、药品不良反应、用药所致疼痛、未合理确定BMD检测结果，以及患者的健康观念和受教育程度［33-35］。口服双膦酸盐类药物的特殊使用说明也有很大影响，如服药期间需节制饮食，服药后需喝一大杯水、保持身体直立、30～60 min不能进食，这些对患者来说也是一种挑战。近期关于评估骨质疏松治疗依从性策略的报告建议，应尽可能地减少患者的用药频率［36］。另外，合理监控患者的骨标志物和BMD检测，及时为患者提供反馈信息，同时对患者进行充分说明、咨询服务、教育材料和病情研讨也很重要［37］。

5　结语

骨质疏松性骨折具有很高的发病率。目前有大量的方法用于研究降低发生骨折的风险，许多潜在的造成骨质疏松的因素需要确定和应对，以避免在绝经后骨质疏松症患者中可能发生的骨质流失。目前，可以通过非药物和药物的手段改善骨骼的健康状况。建议患者及时补充钙和维生素D，同时做好预防跌倒的可行措施；部分绝经后女性患者需要进行适当的降低骨折风险的药物治疗。FDA认可的用于骨质疏松症治疗的药物包括雷洛昔芬、降钙素、双膦酸盐类药物、狄诺塞麦及特立帕肽，必须针对患者个性化的发病因素加以使用，以达到降低骨折发生风险的效果。

［1］Iwamoto J，Sato Y，Takeda T，etal.Whole body vibration exercise improvesbody balance and walking velocity in postmenopausal osteoporotic women treated with alendronate：Galileo and Alendronate Intervention Trail（GAIT）［J］.JMusculoskeletNeuronal Interact，2012，12：136-143.

［2］Diab DL，WattsN.Diagnosisand treatmentofosteoporosisin olderadults［J］. EndocrinolMetab Clin North Am，2013，42：305-317.

［3］U.S.Preventive Services Task Force.Screening for osteoporsis：U.S.preventive services task force recommendation statement［J］.Ann Intern Med，2011，154：356-364.

［4］Prentice RL，Pettinger MB，Jackson RD，et al.Health risks and benefits from calcium and vitamin D supplementation；Women′s Health Initiative clinical trial and cohortstudy［J］.Osteoporos Int，2013，24：567-580.

［5］Verbrugge FH，Gielen E，Milisen K，etal.Who should receive calcium and vitamin D supplementation？［J］.Age ageing，2012，41：576-580.

［6］Waldron N，Hill AM，Barker A.Falls prevention in older adults-assessmentandmanagement［J］.Aust Fam Physician，2012，41：930-935.

［7］Curtis JR，Safford MM.ManagementofOsteoporosisamong the Elderly with other chronicmedical conditions［J］.Drugs Aging，2012，29：549-564.

［8］Chesnut CH 3rd，Silverman S，Andriano K，et al.PROOF Study Group.A Randomized Trial of Nasal Spray Salmon Calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis：the prevent recurrence ofosteoporotic frac-tures study［J］.Am JMed，2000，109：267-276.

［9］Ettinger B，Black DM，Mitlak BH，et al.Reduction of vertebal frature risk in postmenopausalwomen with osteoporosis treated with raloxifene：results from a 3-year randomized clinical trial.Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation（MORE）Investigators［J］.JAMA，1999，282：637-645.

［10］Foster SA，Shi N，Curkendall S，et al.Fractures in women treated with raloxifene or alendronate：a retrospective database analysis［J］.BMC Womens Health，2013，13：15.

［11］Diab DL，Watts NB.Bisphosphonates in the treatmentof osteoporosis［J］. EndocrinolMetab Clin North Am，2012，41：487-506.

［12］Black DM，Reid IR，Boonen S，etal.The effectof3 versus6 yearsof zoledronic acid treatment of osteoporosis：a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial（PFT）［J］.Jbone Miner RES，2012，27：243-254.

［13］Mellstrom DD，Sorensen OH，Goemaere S，et al.Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis［J］.Calcif Tissue Int，2004，75：462-468.

［14］Black DM，Schwartz AV，Ensrud KE，et al.Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment：the Fracture Intervention Trial Long-term Extension（FLEX）：a randomized trial［J］.JAMA，2006，296：2 927-2 938.

［15］Schwartz AV，Bauer DC，Cummings SR，etal，Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture：the FLEX trial［J］.JBone Miner Res，2010，25：976-982.

［16］Diab DL，Watts NB.Use of drug holidays in women taking bisphosphonates［J］.Menopause，2014，21：195-197.

［17］Josse R，Khan A，Ngui D，etal.A new pharmacotherapy option for postmenopausalosteoporosis［J］.CurrMed ResOpin，2013，29：205-216.

［18］Papapoulos S，ChapurlatR，LibanatiC，etal.Five yearsof denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis：results from the first two years of the FREEDOM extension［J］.JBone Miner Res，2012，27：694-701.

［19］McClung MR，Boonen S，Torring O，et al.Effect of denosumba treatment on the risk of fractures in subgroups of women with postmenopausal osteo-porosis［J］.JBoneMiner Res，2012，27：211-218.

［20］Watts NB，Roux C，Modlin JF，etal.Infections in postmenopausalwomen with osteoporosis trated with denosumab or placebo：coincidence of causal association？［J］.Osteoporos Int，2012，23：327-337.

［21］Neer RM，Arnaud CD，Zanchetta JR，et al.Effectof parathyroil dhormone（1-34）on fractures and bonemineral density in postmenopausalwomen with osteoporosis［J］.N Engl JMed，2001，344：1 434-1 441.

［22］Cosman F，Wermers RA，Recknor C，etal.Effectsof teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis on prior alendronate or raloxifene：differences between stopping and continuing the antiresorptive agent［J］. JClin EndocrinolMetab，2009，94：3 772-3 780.

［23］Tsai JN，Uihlein AV，Lee H，et al.Teriparatide and denosumab，alone or combined，in women with postmenopausal osteoporosis：the DATA study randomized trial［J］.Lancet，2013，382：50-56.

［24］Subbiah V，Madsen VS，Raymond AK，et al.Ofm ice and men：divergent risks of teriparatide-induced osteosarcom［J］.Osteopros Int，2010，21：1 041-1 045.

［25］Cipriani C，Irani D，Bilezikian JP.Safety of osteoanabolic therapy：a decade of experience［J］.JBone Miner Res，2012，27：2 419-2 428.

［26］Brixen K，Chapurlat R，Cheung AM，etal.Bone density，turnover，and estimated strenghth in postmenopausal women treated with odanacatib：a randomized trial［J］.JClin EndocrinolMetab，2013，98：571-580.

［27］ZerbiniCA，McClung MR.Odanacatib in postmenopausalwomen with low bonemineral density：a review of current clinical evidence［J］.Ther Adv Muscu-loskeletDis，2013，5：199-209.

［28］Ke HZ，Richards WG，Li X，et al.Sclerostin and Dickkopf-1 as therapeutic targets in bone diseases［J］.Endocr Rev，2012，33：747-783.

［29］Lewiecki EM.Monoclonal antibodies for the treatmentof osteoporosis［J］. ExpertOpin Biol Ther，2013，13：183-196.

［30］Henriksen K，Andersen JR，Riis BJ，et al.Evaluation of the efficacy，safety and pharmacokinetic profile of oral recombinant human phrathyroid hormone［rhPTH（1-31）NH（2）］in postmenopausal women with osteoporosis［J］.Bone，2013，53：160-166.

［31］Horwitz MJ，Augustine M，Kahn L，etal.A comparison of parathyroid hormone-related protein（1-36）and p arathyroid hormone（1-34）on markers ofbone turnover and bone density in postmenopausalwomen：The Prop study［J］.JBoneMiner Res，2013，28（11）：2 266-2 276.

［32］Esbrit P，AlcarazMJ.Currentperspectives on parathyroid hormone（PTH）and PTH-related protein（PTHrP）ad bone anabolic therapies［J］. Biochem Pharmacol，2013，85：1 417-1 423.

［33］Gold DT，Silverman S.Review of adherence tomedications for the treatmentof osteoporosis［J］.Curr Osteoporos Rep，2006，4：21-27.

［34］Penning-vand Beest FJ，Erkens JA，Olson M，etal.Determinats of noncompliancewith bisphosphonates in women with postmenopausalos-teoporosis［J］.CurrMed Res Opin，2008，24：1 337-1 344.

［35］Barrett-Connor E，Wade SW，Do TP，et al.Treatment satisfaction and persistence among postmenopausal women on osteoporosis medication：12-month results from POSSIBLE US［J］.Osteoporos Int，2012，23：733-741.

［36］Guanabens N，Monegal A，Cerda D，et al.Randomized trial comparing monthly ibandronate and weekly alendronate for osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis［J］.Hepatology，2013，58：2 070-2 078.

［37］Sewerynek E，Horst-Sikorska H，Stepien-Klos W，et al.The role of counseling and other factors in compliance of postmenopausal osteoporotic patients toalendronate70 therapy［J］.ArchMed Sci，2013，9：288-296.

Prevention and Treatment Development of Postmenopausal Osteoporosis

Xia Menghong，Zhang Zhouzhou
（Chongqing Nanchuan District People′s Hospital，Chongqing，China 408400）

During the past 1 to 2 years，there′re some important discoveries in the domain of postmenopausal osteoporosis.Study showed the risk for vertebral fractures became obviously higher for women who were continuously taking Azole phosphonic acid drugs.In postmenopausal patients with high risk of fracture，by comparing with the combined medication group using Teriparatide and Prolia with the separate medication group，it was found out that bone mineral density in patients with combined medication was obviously increased.Some new treatment strategy for osteoporosis is now in different stages of development，e.g.，cathepsin K inhibitor and recombinant parathyroid hormone.

postmenopausal women；osteoporosis；prevention；treatment；development

R982

A

1006-4931（2015）18-0135-03

夏孟红，男，大学本科，副主任医师，主要研究方向为脊柱关节疾病的诊治，（电话）023-71411756。

2015-02-13）