深低温停循环脑损伤与保护意义的研究进展探析

王晨雷 张婧 宋怡 王霁阳 王东坤 张晓羽 甘延清 马润伟

摘要：长时间深低温停循环技术（DHCA）容易造成患者神经系统不同程度的损害，甚至导致多种并发症与死亡的发生，因此DHCA下的脑保护一直以来都是研究的重点，目前主要的脑保护措施包括了I-DHCA、深低温流量脑保护、RCP、SACP、搏动性灌注。而在DHCA脑损伤机制的研究中，血管内皮细胞和内皮祖细胞成为了研究的热点。加强对DHCA脑损伤机制、脑保护机制与方法的研究，对改善患者神经系统预后与降低手术并发症与死亡率具有十分重要的意义。

关键词：深低温停循环；脑损伤；脑保护

深低温停循环技术（DHCA）在1959年首次被应用到了心脏直视手术中，并在之后逐渐得到了推广与应用。通过DHCA可有效的扩展手术视野，确保手术在无血的情况下得以进行，具有较好的安全性。因DHCA提供的手术环境无血、安静，所以在主动脉弓部、胸腹主动脉疾病、一些复杂的先天性心脏病的手术治疗中得到了广泛的应用。现阶段，DHCA已从婴幼儿复杂先心病等心内直视手术中的应用扩展到了移植、先天性畸形整形、重症抢救等非心脏外科复杂手术中[1]。DHCA能够使脑组织在一定时间的缺血缺氧情况下得到保护，但是长时间的DHCA则容易造成患者神经系统不同程度的损害，其中伴有神经系统后遗症的中、重度脑损伤是心外科术后患者死亡的一个关键的原因。

1 深低温停循环脑损伤机制

患者在DHCA的过程中，脑血流处于完全中断的状态，并且脑细胞的ATP消耗殆尽，因此将导致细胞水肿，以及细胞膜Na+-K+-ATP泵的失常，此时细胞内的Ca2+处于超载的状态，对蛋白水解酶起到激活的作用，进而造成细胞膜最终的破裂和坏死[2]。同时DHCA对特异性基因、蛋白与酶类具有诱导作用，能够引起神经元的进一步凋亡。而神经元在缺血缺氧的环境下还可造成额外的刺激，增加活性，并在兴奋性氨基酸的刺激下造成进一步的损伤。由于细胞内Ca2+的浓度非常高，因此对一氧化氮合酶（NOS）起到激活作用，增加NO的含量，造成细胞的死亡[2，3]。Jonas等[4]在研究中指出，当直肠温度在18℃，而DHCA时间超过40min，则显著增加患者神经系统并发症的发生率。现阶段，针对DHCA脑损伤的机制主要包括了神经元内钙超载学说、能量代谢耗竭学说、兴奋性氨基酸毒性学说。

1.1神经元内钙超载学说

DHCA下，ATP等高能底物随着时间的延长，将表现出供应不足的情况，参与Na+-K+交换的Na+-K+-ATP酶耗能占到细胞耗能的50%，进而导致脑组织Na+-K+-ATP酶活性的下降，增加神经元Na+的含量，同时由于Ca2+无法及时泵出细胞外，从而破坏了神经细胞膜离子梯度与膜除极，增加膜的通透性，造成内流，增加了细胞内Ca2+的含量，形成Ca2+超载造成细胞内的酸中毒，使组织微循环障碍更加严重，并激活一氧化氮合酶（NOS）增加NO的含量，导致脑组织水分的增加，引发脑水肿[5]。

1.2能量代谢耗竭学说

通过深低温可明显降低代谢率，进而减少脑的耗氧量，但并不是对脑代谢的完全抑制，研究指出（Hoffman），在直肠温度在20℃时，脑的耗氧量仅为37℃（常温）的15%，而大脑代谢仍以缓慢速度进行。大脑能耗较高，其90%的能量是由血液循环中的氧，以及线粒体释放的ATP所提供，由于DHCA期间，脑处于缺氧缺血状态，因此可造成不可逆的脑损伤，加上无再流损伤（再灌注时部分微循环再通障礙），进而加重细胞结构的损伤，最终引发脑损伤。

1.3兴奋性氨基酸毒性学说

兴奋性氨基酸（EAA）是一种神经传导介质，在DHCA脑损伤中起着主要的作用。EAA主要为甘氨酸、谷氨酸与天冬氨酸，在DHCA期间，脑缺血缺氧情况下，因能量与氧的供应不足，因此造成了胶质细胞与神经元的除极，Ca2+通道开放，进而造成谷氨酸大量释放到突触间隙，突触前膜重摄取谷氨酸受抑制，而EAA的大量存在也可导致Na+、Cl-与H2O的内流，造成细胞水肿的急性损伤，并且各种毒性作用通常是协同作用的，引发DHCA脑损伤[6]。

2 DHCA脑损伤与血管内皮细胞和内皮祖细胞的关系

机体中枢神经系统内环境稳定是以血脑屏障为基础的，而血脑屏障功能是由脑血管内皮细胞之间通过紧密相连来实现的，也是其重要的结构基础。在DHCA下，也造成了脑血管内皮细胞有关脑血管功能的障碍，加重损害脑血管功能[7]。有研究报道指出，DHCA加重内皮功能的损害与低温对内皮细胞的损伤、低灌注状态加重，以及缺血和再灌注有关。黄海波等在研究中指出，DHCA下机体循环出现的异常炎症环境，造成了内皮紧密连接蛋白的损伤与破坏，进而增加了血脑屏障通透性，并且Occludin的表达在其中发挥着重要的作用。这表明，DHCA术后患者中枢神经系统损伤可能与脑血管内皮细胞损伤有关[4]。

3 深低温停循环下的脑保护

目前，在DHCA技术的应用与对DHCA脑损伤研究的不断深入的过程中，出现了多种脑保护方法，研究最多的为DHCA期间的灌注方法，如选择性顺行脑灌注（SACP）与上腔静脉逆行脑灌注（RCP）等，而现阶段在脑保护液、麻醉药物等脑保护措施上也加大了研究的力度。

3.1深低温间断停循环脑保护技术

深低温间断停循环（I-DHCA）实现了停循环与再循环的有效结合，通过I-DHCA技术可明显改善患者酸中毒程度以及脑矢状窦氧饱和度，并且通过脑超微结构发现神经元、血管内皮细胞、星形胶质细胞形态均表现正常，无细胞基底膜增厚的发生[8]。与DHCA不同，I-DHCA被认为可有效的延长停循环的安全时间，减轻脑水肿程度。I-DHCA技术最重要的是确定最佳的停循环与再循环时间，从而有效防止脑长时间缺氧。

3.2深低温流量脑保护技术

深低温流量技术是近年来应用较为广泛的一种脑保护技术，该技术通过将转流降温将肛温下降到18℃，并将灌注流量下降至25ml/（kg·min），从而在提供清晰手术视野的同时，防止了因体循环停止造成的缺氧代谢，以及缺血再灌注损伤。相比较I-DHCA，可显著的改善脑部的氧代谢，使手术时间较为充分。相关研究对患者分别采用I-DHCA与深低温低流量技术[9]，通过随访发现，后者在48h内发生的癫痫波明显低于前者，而采用I-DHCA技术患者的脑组织内肌酸激酶B的释放也明显增加，这表明脑组织出现损害[6]。