牛黄及其代用品的研究进展

罗张龙

摘要：牛黄在我国传统医学上是一种传统名贵中药。由于具有镇静、解热、抗炎和祛痰等多种功效，在临床使用的历史有2000多年了。由于天然牛黄资源的缺乏，市场出现了牛黄的代用品。目前，法定代用品主要有人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄三种。本文主要从药材鉴别、药理作用及其牛黄制剂的临床应用方面，阐述了人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄的研究进展。

关键词：牛黄，培植牛黄，体外培育牛黄，药理作用

牛黄又称丑宝，是牛科动物牛Bos taurus domesticus Gmelin在膽囊或胆管中形成的结石，干燥后即为牛黄，也就是我们俗称的“天然牛黄”。在中药典籍《神农本草经》中，就有相关牛黄的记载，被列为上品，大量研究表明牛黄具有清热解毒、镇惊消肿、强心利胆等多方面的药理作用。牛黄在临床上，对于一些急性重症疾病具有无可替代的作用，常常作为配制中成药的重要原料。但是，天然牛黄的产量极其低，资源一度匮乏，而且价格昂贵，故有“千金易得，牛黄难求”的说法。为了解决市场的供需矛盾，市场上用人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄作为天然牛黄的替代品。本文主要从药材鉴别、药理作用及其临床应用来阐述这三种牛黄代用品的研究进展。

1牛黄及其代用品的鉴别

1.1天然牛黄

天然牛黄是牛科动物牛生病后在胆囊、胆管或肝管中的逐步形成的结石，材质疏松，断面金黄色或棕黄色，可见细密的同心层纹，有的夹有白心，气味清香，味先苦而后微甜，入口有清凉感，咀嚼时不粘牙。颜色以金黄色或棕黄色为主，天然牛黄中含有的主要成分包括胆红素、胆固醇、胆汁酸、蛋白质、氨基酸和微量元素，胆汁酸类包括游离胆汁酸和结合胆汁酸两大类，游离胆汁酸中主要是胆酸和去氧胆酸及少量的鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸；结合胆汁酸中主要包括牛磺胆酸、甘氨胆酸及少量的牛磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸。

1.2 人工牛黄

人工牛黄是按照天然牛黄的已知成分，将牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆固醇、微量元素等配制而成的。赵艳红，阮金秀研究发现，人工牛黄呈粉状，有的是不规则球块，浅黄色或金黄色，质松，气腥，味微甜而苦，煮沸后水呈黄色而浑浊，静置一段时间后发生沉淀，遇水之后恢复原来的本色。但是，人工牛黄的成分与天然牛黄差别很大。

1.3培植牛黄

培植牛黄是借助于外科手术的方法，将活牛体内的胆囊切开，注入细菌，在牛体内胆囊或胆管的位置生成牛黄，待3年后，再剖腹取牛体内的牛黄，观察牛黄的形成情况。形态大小取决于牛黄床的结构，并根据培植期的长短不同，最终形成的牛黄层的厚度也不尽相同。由于培植牛黄是在与天然牛黄相同的牛体内环境下形成的，所以大部分成分与天然牛黄比较接近，金玉琴、潘幽燕、叶会洲等人提出了这种培植的牛黄在性味、色泽、药效成分含量等，与天然牛黄差异并不明显。

1.4体外培育牛黄

体外培育牛黄运用现代生物工程技术，结合物理化学的方法，通过改变胆汁的理化性质的方式，在牛体外对胆结石的形成过程和生化反应进行模拟，细菌培养一段时间后，在多种酶的参与下，正常牛胆汁就变成了成石胆汁。体外培育牛黄是天然牛黄的理想代用品，可以等同替代天然牛黄使用，这是国家食品药品监督管理局2004年21号文件批准的，可与天然牛黄“等量投料使用”。

体外培育牛黄呈球形类或类球形，直径0.5-3cm。表面光滑，呈黄红色至棕黄色。体轻，质松脆，断面有同心层纹。气香，味苦而后甘，有清凉感，嚼之易碎，不粘牙。体外培育牛黄化学成分主要包含胆红素、胆汁酸、牛磺酸、胆固醇、磷脂、肽类、氨基酸以及微量元素等。

2药理作用

2.1人工牛黄

人工牛黄主要成分有胆酸，胆酸的药理作用主要是消炎，由于人工牛黄中的胆红素的含量极低，故人工牛黄对中枢神经作用不大，因此用人工牛黄入药，只能制成普通的消炎药，如牛黄解毒片。由于成分与天然牛黄的成分差异很大，所以国家食品药品监督管理局明令禁止使用人工牛黄用于人参再造丸等一些急病重症的用药。

2.2 培植牛黄的药理

有报道指出，天然牛黄和培植牛黄具有抗炎作用，效果非常显著。赵艳红的研究团队研究后，提出了培植牛黄的抑制作用，例如灌胃给药对巴豆油导致的小鼠耳肿胀、角叉菜胶导致大鼠足肿胀，对胸膜炎模型的炎症也有明显的作用，对于降低小鼠耳肿胀和大鼠足肿胀的疗效显著，另外，对胸膜炎的大鼠白细胞的趋化和游走也具有抑制作用。

2.4体外培养牛黄对各系统的作用

体外培育牛黄可以显著抑制酵母所致大鼠发热及伤寒副伤寒三联疫苗致家兔发热，解热作用强度与天然牛黄相似。小儿上呼吸道感染是临床常见儿科病，发病急，常伴高热，3岁以内患儿容易由高热引发惊厥，控制病情极为必要。含体外培育牛黄的小儿牛黄清心散联合四季抗病毒合剂，在退热及总体疗效方面均明显优于单纯使用四季抗病毒合剂，显示体外培育牛黄具有很好的解热抗惊厥作用。张韶辉等利用膜片钳技术，在蟾蜍坐骨神经干和培养大鼠三叉神经节细胞上，分别记录复合运作电位和电压依赖性钠通道电流，发现体外培育牛黄可抑制复合动作电位和大鼠三叉神经节细胞电压依赖性总钠通道电流，可能是其镇痛作用机制之一。

梅慧奇等研究显示，体外培育牛黄可显著降低急性脑出血后炎性细胞因子肿瘤坏死因子α、白介素6的释放，可有效干预炎性细胞因子的瀑布效应，用于治疗急性脑出血所致全身炎症反应综合征可明显改善愈后。

体外培育牛黄可明显对抗吗啡致小鼠竖尾反应，与戊巴比妥钠有协同催眠作用，作用强度与牛黄近似。牛黄的镇静作用可能与中枢抑制性神经递质有关。

体外培育牛黄可明显延长缺氧小鼠存活时间，减轻脑组织的病理操作，此作用可能与体外培育牛黄降低脑组织丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，增强机体清除自由基能力以及减轻脂质过氧化对脑组织的操作密切相关。含牛黄的中药制剂，如安宫牛黄丸开发的中药，如醒脑静注射液、清开灵注射液，亦具有较好减轻脑损伤，清除自由基，促清醒作用。

汪世元等研究报道，将体外培育牛黄与人肝癌Hep G2细胞共孵育，使用荧光显微镜和透射电镜观察到Hep G2细胞凋亡形态学改变，从而证实体外培育牛黄可能诱导人肝癌Hep G2细胞凋亡。

翁深宏等将体外培育牛黄与氟哌啶醇合用于精神分裂症的治疗，发现60mg/d劑量的体外培育牛黄可显著减少氟哌啶醇的用量，同时降低锥体外系反应和心动过速的发生率，提示体外培育牛黄可能具有增强氟哌啶醇效果或单独治疗精神分裂症的疗效。蔡红娇等发现含体外培育牛黄的安宫牛黄丸与含牛黄的安宫牛黄丸治疗乙脑均有良好治疗效果，且疗效差异无统计学意义。朱伟文等采用含体外培育牛黄的消炎栓治疗溃疡性结肠炎，总有效率85.9%，优于柳氮磺吡啶治疗组。王小荣报道，使用以体外培育牛黄为主药的小儿牛黄清心散，可以有效治疗手足口病，且疗效明显优于单纯使用利巴韦林。

3含牛黄制剂的临床疗效

在我国种类繁多的中成药产品中，由牛黄和其他药物配伍制成了多种中药方剂，如安宫牛黄丸、大活络丸、局方至宝散、牛黄清热散、牛黄降压丸等，这些方剂中牛黄作为主药，在治疗相关疾病时发挥着重要的疗效作用。

4总结

牛黄及体外培育牛黄近年来的药理作用研究取得了较多成果，在药理作用、临床应用方面突破了牛黄传统功效和适应症，对于未来扩展临床应用具有重要意义。我国现在中成药以及中西药复合制剂中很多以牛黄为主药，或含有牛黄，但是牛黄天然来源稀少，造成药源紧缺，价格高昂，不利于扩大临床使用。体外培育牛黄成分稳定可控，药理作用与牛黄一致，将有助于解决牛黄稀缺这一重大难题。开展牛黄及体外培育牛黄的应用范围，使牛黄这一传统名贵中药更好地服务临床。

参考文献：

[1]国家药典委员会.中国药典.一部[S].北京：中国医药科技出版社，2010：65，162.

[2]苗椿梅，周富荣，张雪梅，李姣.漫谈牛黄及其代用品[J].中国现代中药.2013 15（12）： 1106-1108.

[3]孟庆云，体外培育牛黄的研制及临床[J].中国中医基础医学杂志，2006，10 （12）：799-780.

[4]诸葛陇 ，潘云雪.徐荣芳.牛黄的质量控制研究进展[J].中国药业，2013，22（8）：126-128.

[5]罗珍妹，陈晓玲.高效液相色谱法测定人工牛黄中胆红素的含量[J].海峡药学，201O，22（6）：48—5O.

[6]彭灿，吕蒙莹，李耕，田稷馨，田媛，张尊建.牛黄及其代用品胆酸类物质分析方法研究进展[J]. 中草药，2013，5（44）：632-636.

[7]汪世元，陈孝平，蔡红娇，等.体外培育牛黄诱导人肝癌Hep G2细胞凋亡的实验研究[J].华中科技大学学报，2005，34（6）：754-756

[8]翁深宏，王高华，王晓萍，等.体外培育牛黄合并氟哌啶醇治疗精神分裂症的随机双盲对照研究[J].中国中西医结合杂志，2010，30（11）：1213-1215

[9]蔡红娇，张晓琴，麦根荣，等.含体外培育牛黄的安宫牛黄丸治疗流行性乙型脑炎的临床研究[J].中药新药与临床药理，2005，16（3）：217-219

[10]蔡红娇，汪世元，刘烈刚，等.体外培育牛黄耐缺氧和清除氧自由基作用研究[J].中药药理与临床，2003，19（6）：20-22