血府逐瘀胶囊辅助化疗对中晚期小细胞肺癌患者疗效及凝血指标的影响

廖碧常　邹立华　李惠

摘要：目的 觀察血府逐瘀胶囊辅助化疗治疗中晚期小细胞肺癌的疗效及其对患者凝血指标的影响。方法 将100例中晚期小细胞肺癌患者随机分为观察组和对照组各50例。观察组予EP方案化疗配合血府逐瘀胶囊，对照组仅予EP方案化疗，连续治疗4个周期。观察2组患者治疗前后凝血指标变化，评价2组临床疗效和中医证候疗效。结果 2组患者治疗后肿瘤体积和中医证候积分均较治疗前减少（P<0.01），观察组优于对照组（P<0.01）。观察组有效率为100%，高于对照组的88%，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗后中医证候积分改善率为98.0%，对照组为84.0%，观察组优于对照组（P<0.05）。观察组治疗后D-二聚体含量、血小板计数及纤维蛋白原含量较治疗前降低（P<0.05，P<0.01），且均低于对照组（P<0.01）。2组化疗毒副反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 血府逐瘀胶囊辅助EP方案化疗可以改善小细胞肺癌患者血液的高凝状态，提高化疗效果，且未增加毒副反应。

关键词：小细胞肺癌；化疗；血府逐瘀胶囊；凝血功能

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.09.008

中图分类号：R273.42 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）09-0026-04

Effects of Xuefu Zhuyu Capsules Combined with Chemotherapy on Treatment and Coagulation Indexes in Patients with Mid-advanced Small Cell Lung Cancer LIAO Bi-chang1， ZOU Li-hua2， LI Hui2 （1.Traditional Chinese Medicine Hospital of Zijin， Zijin 517400， China；2.Longgang Peoples Hospital of Shenzhen， Shenzhen 518172， China）

Abstract：Objective To observe the therapeutic effect and effects on coagulation indexes of Xuefu Zhuyu Capsules combined with chemotherapy in treating patients with mid-advanced small cell lung cancer （SCLC）. Methods Totally 100 patients with mid-advanced SCLC were randomly divided into observation group and control group with 50 cases in each group. The observation group was given EP chemotherapy combined with Xuefu Zhuyu Capsules， while the control group was given EP chemotherapy for 4 cycles. The coagulation indexes of two groups before and after treatment were observed， and the clinical efficacy and TCM syndrome efficacy were evaluated. Results After treatment， the tumor volume and TCM syndrome scores of two groups were lower than those before treatment （P<0.01）， and the observation group was lower than the control group （P<0.01）. The effective rate of the observation group was 100%， higher than 88% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The improvement rate of TCM syndrome score was 98% in the observation group， and was 84.0% in the control group. The observation group was superior to the control group （P<0.05）. In observation group， D-dimer， platelet count and fibrinogen after treatment were lower than those before treatment （P<0.05， P<0.01）， and were lower than those in control group （P<0.01）. There was no significant difference of all kinds of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion EP chemotherapy combined with Xuefu Zhuyu Capsules can improve hypercoagulable state in patients with SCLC， improve the effect of chemotherapy， and do not increase the adverse reactions.

Key words：small cell lung cancer；chemotherapy；Xuefu Zhuyu Capsules；coagulation function

通讯作者：邹立华，E-mail：zjgzzlh@126.com

现有资料显示，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占肺癌总数的15%，因其恶性程度高、易侵犯血管等特点，确诊时大多已是中晚期，患者的生存质量下降[1]。SCLC治疗以化疗为主并配合综合治疗，初期化疗效果一般较好，但后期化疗效果越来越差，患者病情进展或复发[2]。已有研究表明，血液的高凝状态是造成肿瘤转移或复发的重要条件之一。中晚期肺癌患者的血液往往呈高凝状态，有学者认为，行气活血化瘀治疗能提高化疗效果，但目前大部分研究集中于对非小细胞肺癌与凝血功能关系的探讨，对SCLC的研究较少[3]。笔者采用血府逐瘀胶囊辅助化疗治疗中晚期SCLC，并观察其对凝血指标的影响，旨在探讨活血化瘀中药配合化疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断、分期和辨证标准

西医诊断参照中国抗癌协会《原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》[4]中原发性肺癌的诊断标准，并符合组织学类型中的SCLC。TNM分期与临床分期参照该规范中肺癌TNM国际分期标准：T1N2M0、T2N2M0、T3N1M0、T3N2M0为Ⅲa期，T4、任何N、M0或任何T、N3、M0为Ⅲb期，任何T、任何N、M1为Ⅳ期。中医辨证依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]中原发性支气管肺癌的气血瘀滞证辨证标准：咳嗽不畅，胸闷气憋，胸痛有定处，如锥如刺，大便干结，或痰血黯红，口唇紫黯，舌质紫黯，或有瘀斑，苔薄，脉弦或涩。

1.2 纳入标准

①符合SCLC西医诊断标准及中医气血瘀滞证辨证标准、临床分期Ⅲ～Ⅳ期者；②年龄18～70岁；③卡氏评分>60分，预计生存期在3个月以上者；④未经放、化疗或放化疗结束2个月以上、肺部仍有病灶者；⑤签署知情同意书，能配合治疗和观察者。

1.3 排除标准

①严重肝、肾功能不全或伴活动性结核及严重感染性疾病者；②咯血或有出血症状者；③对本研究已知药物成分过敏者；④精神病或依从性差，不能配合治疗及观察者；⑤妊娠、哺乳期妇女；⑥正在放化疗或放化疗结束不足2个月者。

1.4 一般资料

2010年1月-2013年12月紫金县中医院和深圳市龙岗区人民医院收治的中晚期SCLC患者100例，均经痰、胸水细胞学检查或纤维支气管镜、CT定位下穿刺活检病理学证实为SCLC，且辨证为气血瘀滞证，按随机数字表分为观察组和对照组各50例。观察组男33例，女17例；年龄35～66岁，平均（57.47±10.24）岁；Ⅲa期13例，Ⅲb期18例，Ⅳ期19例。对照组男32例，女18例；年龄31～74岁，平均（57.64±12.84）岁；Ⅲa期12例，Ⅲb期18例，Ⅳ期20例。2组患者性别、年龄、病理分期比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究获得紫金县中医院和深圳市龙岗区人民医院医学伦理委员会批准，所有入选患者均签署知情同意书。

1.5 治疗方法

2组均予EP方案化疗：依托泊苷注射液（齐鲁制药有限公司，0.1 g/5 mL，批号703005E）120 mg/m2，静脉滴注d1-3，分3 d使用；顺铂注射液（齐鲁制药有限公司，10 mg/支，批号201002CF）80 mg/m2，静脉滴注d1-3，分3 d使用。21 d为1个化疗周期，连用4个周期。观察组在EP方案化疗间期给予血府逐瘀胶囊（天津宏仁堂药业有限公司，0.4 g/粒，批号B03059。主要组方：炒桃仁、赤芍、红花、川芎、柴胡、麸炒枳壳、桔梗、地黄、当归、牛膝、甘草）口服，每次2.4 g，每日2次，配合化疗连用4个周期。

1.6 观察指标

1.6.1 凝血指标 采集患者晨起空腹静脉血3 mL，置于抗凝管中，3000 r/min离心10 min，采集上层黄色血浆，2～8 ℃保存，2 h内用Compact BE全自动血凝仪测定部分凝血活酶时间（APTT），胶体金免疫渗透试验法测定D-二聚体含量，南京普朗XFA9500型五分类全自动血液分析仪测定血小板计数，日立7060全自动生化分析仪测定纤维蛋白原含量。

1.6.2 肿瘤大小 治疗前后行胸部CT检查，观察肿瘤病灶大小（肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积）。

1.6.3 中医证候积分 采用《中药新药临床研究指导原则（试行）》中原发性肺癌症状分级量表[5]，将咳嗽、痰血、气急等18个症状的表现分为无、轻、中、重4级，分别计0、1、2、3分，总分为0～54分。

1.6.4 化疗毒副反应 治疗1个周期后，根据美国国立癌症中心常见毒性分级标准（3.0版）对药物毒副反应进行评价，分为0～Ⅳ度。

1.7 疗效标准

1.7.1 肿瘤客观疗效 参照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》（第六分册）[6]原发性支气管肺癌化疗疗效评定标准，根据肿瘤的缩小情况进行评价。完全缓解：病灶全部吸收，并维持4周以上者；部分缓解：病灶缩小≥50%，并维持4周以上者；稳定：病灶缩小<50%或者扩大<25%；进展：病灶较治疗前扩大>25%。有效率（%）=（完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数）÷总例数×100%。

1.7.2 中醫证候疗效 依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]评定。治疗后中医证候积分较治疗前下降≥70%者为显著改善，积分下降≥30%～70%者为部分改善，积分下降<30%或积分较前增加者为无改善。总改善率（%）=（显著改善例数+部分改善例数）÷总例数×100%。

1.8 统计学方法

采用SPSS13.0统计软件进行分析。所有资料进行正态分布检验，对于符合正态分布数据，计量资料用—x±s表示，治疗前后比较用配对t检验，组间比较采用成组设计两样本均数比较的t检验；计数资料用率表示，组间比较用卡方检验。对于不符合正态分布资料，采用非参数秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后肿瘤大小和中医证候积分比较

治疗前，2组肿瘤大小和中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，2组肿瘤均有缩小（P<0.01），且观察组治疗后体积较对照组更小（P<0.01）；治疗后2组中医证候积分均有下降（P<0.01），且观察组治疗后体积较对照组更低（P<0.01）。结果见表1。

2.2 2组肿瘤客观疗效比较

2组有效率比较，校正χ2=4.433，P=0.036<0.05，差异有统计学意义，见表2。

2.3 2组中医证候疗效比较

观察组总改善率为98.0%，对照组总改善率为84.0%，2组总改善率比较，校正χ2=4.396，P=0.036，差异有统计学意义，见表3。

2.4 2组治疗前后凝血指标比较

治疗后，观察组D-二聚体、血小板计数和纤维蛋白原含量较治疗前降低（P<0.05，P<0.01），APTT治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）；对照组各指标与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组D-二聚体、血小板计数和纤维蛋白原含量均较对照组低，差异有统计学意义（P<0.01），而APTT组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表4。

2.5 化疗毒副反应评价

治疗1个周期后对患者毒副反应进行评价，主要包括骨髓抑制（贫血、粒细胞减少、血小板下降）、胃肠道反应（恶心呕吐）和肾功能损害，2组毒副反应均以0～Ⅱ度为主，较轻微，各类毒副反应组间比较差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

3 讨论

SCLC早期多已转移到肺门和纵隔淋巴结，并由于易侵犯血管，确诊时大多已有肺外转移，即便化疗，其预后也较其他类型肺癌差[7-8]。中医学认为，肺主气、朝百脉。肺癌的病因病机为正气不足、肺经不利，气滞血瘀，阻结于肺，使肺失宣降，导致瘀血内生，表现为血瘀证，出现咳嗽、咳痰、胸痛、咯血等症状。肺癌的发生、发展及转移与血瘀证相关，其中气滞血瘀是病机的关键，且肿瘤分期越晚，血瘀证越严重，转移、复发的可能性越大[9]。因此治疗当以行气活血化瘀为主。有研究显示，肺癌患者的血液流变学指标与正常人有明显差异，并且随着病情的进展差异程度不断扩大[10-11]。EP化疗方案是SCLC患者首选的一线化疗方案，但化疗不能改变肺癌的高凝状态。已有研究发现，活血化瘀中药辅助治疗SCLC，能抑制血小板聚集、降低血液黏稠度，改善患者血液高凝状态，纠正血瘀证，提高患者生存质量[12-13]。

血府逐瘀胶囊处方源于王清任《医林改错》血府逐瘀汤。方中川芎、桃仁、红花为君药，有活血祛瘀之功；赤芍活血养血；牛膝通脉逐瘀并引血下行；当归、生地黄配伍以养血和血；柴胡、积壳、桔梗以宽胸中之滞气，并使气行血亦行。诸药合用，共奏活血化瘀之功。现代药理研究表明，血府逐瘀胶囊能拮抗血小板活化因子、降低纤维蛋白原和D-二聚体水平，改善恶性肿瘤患者的高凝状态[14]。本研究采用EP化疗方案配合血府逐瘀胶囊治疗中晚期SCLC患者，结果表明肿瘤大小和中医证候积分较对照组明显减少，肿瘤客观疗效及中医证候疗效优于单纯化疗，且未增加化疗毒副反应。在凝血功能方面，观察组治疗后D-二聚体含量、血小板计数和纤维蛋白原含量等凝血指标明显低于治疗前，考虑可能与中药改善了患者血液的高凝状态和微循环障碍有关。综上，EP化疗方案配合血府逐瘀胶囊治疗SCLC可以提高化疗效果，可能与改善患者血液的高凝状态有关。

参考文献：

[1] Howlader N， Noone AM， Krapcho M， et al. SEER Cancer Statistics Review， 1975-2010， based on November 2012 SEER data submission， posted to the SEER web site， 2013[M]. Bethesda， MD：National Cancer Institute，2013.

[2] Arroyo HH， Takehara J， Ogawa AI， et al. Small cell lung carcinoma metastasis to palatine tonsils[J]. Braz J Otorhinolaryngol，2013， 9（5）：645-648.

[3] Zhu H， Zhou Z， Xue Q， et al. Treatment modality selection and prognosis of early stage small cell lung cancer：retrospective analysis from a single cancer institute[J]. Eur J Cancer Care （Engl），2013，7（6）：1022-1025.

[4] 中国抗癌协会.原发性肺癌诊疗规范（2011年版）[J].中国肺癌杂志， 2012，15（12）：677-688.

[5] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：216-221.

[6] 全国肿瘤防治研究办公室，中国抗癌协会.中国常见恶性肿瘤诊治规范[M].北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1991：21-23.

[7] 林动，林景辉，何志勇，等.伊立替康联合顺铂治疗难治性小细胞肺癌的臨床观察[J].海峡药学，2013，25（10）：111-112.

[8] 薛英波，倪婷婷，俞婕，等.化疗对晚期肺癌患者凝血、纤溶系统影响的临床研究[J].实用临床医药杂志，2012，16（9）：46-48.

[9] 叶兴涛.肺癌瘀血舌质与血液流变学变化的相关性分析[J].中国中医药科技，2013，19（3）：196，206.

[10] 陈冲.肺癌患者ATⅢ、F-Ⅷ和D-二聚体的变化及临床意义[J].天津医科大学学报，2012，18（3）：330-332.

[11] 张晓伟，史立英，高海燕，等.肺癌患者凝血功能改变的临床意义[J].中国实验诊断学，2013，17（9）：1720-1721.

[12] 贺军，李成银，李航森，等.活血消瘀膏辅助治疗中晚期非小细胞肺癌对患者血小板参数和血液流变学指标的影响[J].微循环学杂志，2013， 23（3）：9-10，12.

[13] 姚暄，杨国旺，唐武军，等.榄香烯注射液联合化疗对晚期肺癌缓解率和凝血功能的影响[J].中国中医药科技，2012，19（4）：297-298，311.

[14] 蔡玉梅，牛雪娇，崔宇，等.血府逐瘀胶囊治疗恶性肿瘤高凝状态的临床观察[J].天津医药，2014，42（1）：78-79.

（收稿日期：2014-08-14）

（修回日期：2014-11-26；编辑：陈静）