结直肠癌肝转移的综合治疗

刘东举

（沈阳医学院附属二院肿瘤外科，辽宁沈阳 110002）

结直肠癌肝转移的综合治疗

刘东举

（沈阳医学院附属二院肿瘤外科，辽宁沈阳 110002）

结直肠癌；肝转移癌；切除术；射频消融

肝脏是结直肠癌最主要的转移部位，大约50%发生肝转移。结直肠癌肝脏转移是一个十分复杂的生物学过程，机制尚不完全明了，微转移是可能的原因之一［1］。从解剖学的角度看，引流结直肠的静脉血流均汇入门静脉进入肝脏，肝窦是胃肠道血液回流的部位，对血流的廓清率高，是肿瘤细胞最易着床的脏器，结直肠癌最易侵入静脉，发生率可高达20%～30%；癌细胞一旦脱落进入血循环，很容易在肝脏形成转移灶。据国外资料报道：恶性肿瘤患者40%有肝转移，而结直肠癌患者肝转移率高达60%～71%。结直肠癌肝转移分为同时性肝转移和异时性肝转移，发现结直肠癌的同时发现肝转移，原发灶与肝转移灶发现的间隔＜6个月，为同时性肝转移；结肠癌术后肝转移，原发灶与肝转移发现间隔＞6个月者为异时性肝转移，80%发生在术后2年内［2］。肝转移是影响结直肠癌预后和长期生存的主要原因。随着影像技术的进步，早期、孤立、较小的转移灶可以被发现，手术、麻醉及围手术期处理水平的进步，大大降低了手术的并发症和死亡率；以新辅助化疗为主的辅助治疗手段可以降低患者的临床分期，可使不能手术切除的肿瘤转变为可切除肿瘤［3］。结直肠癌肝转移的治疗可分为：手术治疗和非手术治疗，非手术治疗包括：射频消融、冷冻等局部治疗加全身化疗、经门静脉化疗、经肝动脉栓塞化疗（TACE）等综合措施。手术切除是治疗结直肠癌肝转移首选的手段［4-5］。结直肠癌肝转移是结直肠癌患者诊治过程中一个十分重要的问题，及时诊断治疗，可明显改善预后、延长患者的生存时间。

1 结直肠癌肝转移机理

1.1 肿瘤转移阶段 分4个阶段：（1）转移的过程包括肿瘤细胞从原发灶的脱离、转运和生长。包括：①局部浸润：肿瘤细胞间的黏附力降低；肿瘤细胞分泌的各种酶消化细胞外基质，促进转移。②肿瘤细胞的分离，在酶的作用下，肿瘤细胞穿过血管内皮及基底膜，进入血液循环。③肿瘤细胞在循环中存活，具有高转移潜能的细胞亚群与血管内皮黏附，穿出管壁，形成转移灶。④肿瘤细胞附着内皮细胞或内皮下基底膜及毛细血管床。⑤肿瘤细胞增殖在一个新的微环境下生长。（2）结点与网络。肿瘤相关基因相互间存在纷繁的转导、调控、抑制或激活的关联，众多的基因和蛋白处在不同的通路中发挥作用。结直肠癌的转移也是一个受多基因调控，多个通路参与其中的复杂过程。少部分基因在起到driver的作用［6］。（3）上皮—间质转化。“上皮—间质转化”（epithelial mesenchymal transition，EMT）［7-8］是指上皮细胞失去原有上皮特性如极性排列等特征，转变成具有迁移能力的间充质表型的过程。在肿瘤转移过程中，肿瘤细胞表现间充质细胞的某些特性，如黏附特性，蛋白水解能力及活动能力的增强，使得肿瘤细胞得以转移并在远处部位形成转移灶。而与之相反，“间质—上皮转化”（mesenchymal epithelial transition，MET）使得肿瘤细胞得以在转移部位定居。（4）肿瘤原发灶细胞决定转移。肿瘤细胞的基因表型决定其转移特征，转移相关基因表达的多与少，直接影响肝转移的发生与否。

1.2 影响结直肠癌肝转移的因素 结直肠癌转移灶的形成与肿瘤细胞的生物学特性、机体的免疫状况及器官的微环境密切相关［9］。只有各方面条件都满足的情况下，肿瘤细胞才能在特定器官形成转移灶。

（1）宿主免疫与肿瘤转移 肿瘤发生后，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用［10］。机体抗肿瘤免疫的机制包括细胞免疫和体液免疫两方面，它们相互协作共同杀伤肿瘤细胞，细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式，体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。

（2）肿瘤细胞转移能力 动物实验研究发现，1个1 mm3大小的癌肿，每天有2×106个细胞进入血液循环，而其中24 h之内仍能存活者不超过1%，而进入循环的肿瘤细胞最终能够存活并形成转移者则不超过0.1%［11］，肿瘤转移是具有转移潜能细胞亚群选择性增生的结果。

肿瘤干细胞学说，肿瘤组织中存在的一小群有干细胞特征的细胞，称其为肿瘤干细胞；其单个细胞即可发展为肿瘤，具有干细胞的自我更新和多向分化能力，而其他绝大部分肿瘤细胞只具有相对的增殖能力；肿瘤干细胞是肿瘤形成的起始细胞，维持着肿瘤的生长，并可能是肿瘤转移、复发的根源［12］。

（3）器官局部微环境 转移的发生不仅取决于肿瘤细胞的特性，而且还取决于宿主反应，微环境影响肿瘤细胞的稳定性，并对转移性肿瘤细胞最终的存活和生长具有高度选择性的阻抑作用［13］。Paget［14］提出“种子与土壤”的理论，转移灶的生长受特定肿瘤细胞与特定器官环境相互作用的影响。只有当种子与土壤相互匹配时转移才能成功。

2 结直肠癌肝转移的诊断与术前评估

结直肠癌肝转移多无临床症状，诊断多无困难。大部分病例发现结直肠癌肝转移通常是在常规的检查时，发现结直肠癌或在结直肠癌切除术后复查时。肝切除是唯一彻底治疗方式，术前评估包括病灶是否安全完整切除，患者是否耐受手术，明确肝内外疾病的程度，手术对肝功能产生的合并症。充分评估预测术后的复发率和死亡率，选择手术治疗［15］。

肝转移的术前影像评估明确病灶的可切除性，包括超声、CT、MRI。明确病灶的数量、位置，与肝脏血管的关系以及与肝脏前后面的距离。肝转移灶可切除的前提：肝脏疾病被安全清除或者治愈，并且剩余的肝脏有充分的血供与胆汁排放系统。原发灶的数量、大小、位置和CEA的水平不能够作为肝脏可切除的标准。

PET-CT排除疾病的肝外转移，有不可切除的肝外疾病是不能进行肝切除术［16］。需采用化疗，间隔3个月评估肿瘤的状况进行局部治疗。评估肝功能可以通过Child-Pugh评分、血清蛋白、ICG进行测试。肝切除后的无肿瘤组织可通过CT扫描测定残肝体积。

3 结直肠癌肝转移的外科治疗

3.1 术中评估 术中仔细检查腹腔，排除疾病的肝外转移或影响手术的双叶转移。探查包括肝脏触诊和术中的超声检查（即IOUS）。IOUS用于精确定位病灶与血管的比邻，以及选择手术方式。

3.2 结直肠癌肝转移肝切除术的原则 肝切除术应用在可完整切除病灶的治疗中。肝转移病灶的切除体积现在仍有很大的争议。安全的切缘是独立的预后影晌因子。因此推荐R0手术切除［17］。切除的范围取决于病灶的大小、数量和位置。残留肝是正常的，切除范围可以达到6个肝段甚至更多，那么75%的肝脏就可以被切除并且有很低的术后并发症。然而大部分肝转移患者接受了术前化疗，这会导致肝脏损伤［18］。肝脏切除术分为规则肝切除术和不规则肝切除术，规则肝切除术分肝段、肝叶切除术。这两种术式的切除结果是相似的。表面的病灶可以采用楔形切除术。更大的病灶需要进行更大切除。

3.3 提高切除率 尽管肝切除术是延长肝转移患者生命的唯一方式，但是在诊断时只有10%～15%的患者可以进行切除术［19］。在过去的几十年里，外科手术技巧的完善和提高已经拓宽了手术切除的范围，可行扩大半肝切除术［20］。

3.4 射频消融术 对双叶转移，切除范围过大可导致的术后肝衰竭，影响切除术的治疗效果，可用局部治疗。包括酒精注射、微波、冷冻、射频消融等疗法［21］，但是原位复发率却提高了。其中射频消融术应用广泛，效果较好［22］。射频消融术可以经皮或在术中进行治疗。不同类型的电极可以用于治疗不等的肝转移病灶。坏死区域的面积比肿瘤大1 cm，与外科边缘类似。残留肝上小于3 cm的肿瘤是应用射频消融术的指征。3或3 cm以上的肿瘤的预后与原位复发的关系还不是很明确［23］。

3.5 术前门静脉栓塞术 肝脏切除术后，残留肝脏的体积太小，易引发肝功不正常及肝功能衰竭。选择性用门静脉栓塞术方法使同侧肝萎缩而对侧残留肝肥大，就可能避免术后肝衰竭的发生［24］。栓塞术后进行肝切除术，可以使大约60%患者最初由于残留肝体积太小，成功实行手术［25］。但没有进行栓塞的肝脏，转移灶会快速生长。栓塞术后为避免肝脏转移病灶增大，是否应用术前化疗还存在很多争议［26］。

3.6 二期肝切除术 多数双叶肝转移认为是不能进行肝切除术的。在一些选择的病例中，双叶肝转移分二期切除：一期包括切除术或局部破坏一般在左叶的病灶。二期是切除右叶或扩大的右叶切除术。在一期若左叶体积不够大，可对右叶门静脉结扎。这种措施只能在转移灶不可切除的患者身上实施，其结果和可以进行切除的患者接近。

3.7 复发转移灶的再切除 肝切除术后在复发的患者中，25%～50%的可以进行再次肝切除27。术后的发病率和死亡率同首次肝切除的患者没有太大区别，中期生存率可达2年。只要技术上可行，肝脏复发病灶应该切除。

3.8 术前化疗 对于可切除的肝转移灶，术前化疗可以降低复发率，检测肿瘤的化疗敏感性，指导术后治疗和选择切除术。有研究表明围术期的化疗降低了肝切除术后的风险［28］。

对于不可切除的转移灶，最初化疗是唯一的治疗措施。在过去的几十年里，新的细胞基因和靶向治疗的引进提高了患者的生存率［29］。病灶不可切除的患者，在化疗期间病灶缩小使得切除术成为现实。几项回顾性研究表明：早期不能实施手术的患者经过化疗后手术效果不错，复发率接近80%，5年生存率在25%～30%。

3.9 术后情况 多数研究表明：早期术后住院的死亡率在0～5%，这与术中失血、术后肝功能和肝切除面积密切相关。25%～40%的患者会发生可逆性的术后并发症。肝切除后的并发症是由于短暂性肝衰竭、出血、横膈下脓肿、胆汁外漏引起的。不存在并发症时术后的住院时间是10～15 d。术前化疗会增加肝功能损伤，增加肝切除的风险。

肝切除术后3年和5年的生存率分别是40%和30%。复发涉及2/3的患者，并有50%涉及肝脏。影响手术的危险因素：年龄、转移灶大小、CEA水平、肿瘤分期、淋巴结转移，发生疾病的间隔小于12个月、肝结节的数目及手术切缘。

4 结直肠癌肝转移的多学科团队综合治疗

为了对结直肠癌肝转移患者取得最有效的治疗，采用合理的策略。包括：改善术前分期，制定外科切除的新标准，新的手术方案，新辅助治疗中应用现代全身化疗，射频消融疗法，多学科合作管理疾病。建立一个积极的多学科团队（MDT）来管理，开展一系列病情评估，制定最佳治疗方案。分析每一种治疗手段（外科切除、射频、全身化疗、局部放化疗、靶向治疗）在治疗中应用的顺序。MDT主要学科应包括肝外科、肿瘤内科、影像科、介入科及姑息治疗。胃肠外科、专业护理部以及组织病理科。

4.1 术前分期 应用影像技术等分析患者分期。

4.2 外科治疗 转移性肝癌可切除性的界定：以能否在肉眼和显微镜下完整切除病灶为依据。目前肝切除性的界定转为正常肝组织可以保留多少。

（1）肝切除的标准定义为：①病灶可以完全切除。②至少相邻的肝段有充足的血液流动和胆汁排出。③“残留肝”（切除后剩余的肝组织）的体积足够大。对于残留肝的体积的规定在不同的人和机构是不同的，但对于一个其他方面都正常的肝脏，其安全的残留肝的体积是20%～30%［30］。

（2）切缘：从历史上看，切除术只有在病灶与正常肝组织的切缘大于1 cm时才会考虑。现在，人们对“1 cm标准”提出质疑。现在的研究表明：只要在微观上，切除术边缘远离病灶就不会造成影响［31］。

4.3 完善可切除性的新策略 门静脉栓塞术可以使得非病灶区的肝脏代偿性增生，而病灶区的肝脏萎缩并得以切除（增加了残留肝体积）。相似地，在残留的肝脏代偿性增生后，二期肝切除术、延迟的再次肝除术可以用于治疗转移至两叶肝脏的巨大转移灶，通常这样的转移灶行一期手术会导致急性肝坏死）［32］。一些肝外疾病：直接的横膈侵袭、肾上腺转移瘤、肺转移瘤都可以一起切除。有报道表明，35%患者在肺转移病灶切除后仍然生存［33］。

4.4 联合化疗和手术治疗 对于现代化疗方案：奥沙利铂联合5-FU、四氢叶酸（FOLFOX），或联合伊立替康（FOLFIRI），患者的敏感性高达50%，并且中位生存时间延长了2年［34］。使得20%～30%的本来认为不能切除病灶的患者采取二期肝切除术。1 104例结直肠癌肝转移患者最初被认为病灶不能切除，然而经过一系列的化疗以后，138例患者对化疗反应敏感，其中93%可以进行肝切除。生存率分别达到5年的33%和10年的23%和39个月的中期生存率［35］。不能切除病灶的患者可以进行肝切除的几率同患者对化疗的敏感性成正比。German PhaseⅡCELIM的研究表明：多达40%的肝转移患者带有野生型k-ras基因（可以应用靶向治疗），他们经过以奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗之后，是可以进行转移病灶的切除的［36］。

4.5 肿瘤消融术的作用 肿瘤消融术（大部分是射频消融）是因为其具有较低的死亡率和并发症发生率［37］。最近对95个常见并发症做的Meta分析表明其发生率小于9%，其中最常见的是腹内出血、败血症和胆道损伤。死亡率在0～0.5%。然而应用射频消融的缺点是局部复发率达1.8%～12%。研究发现：射频消融术应用于结直肠癌肝转移不可切除的病灶可以使得中期生存率达到28.9～30个月［37］。

4.6 结直肠癌肝转移患者的管理策略 对于可切除的原发灶和肝转移灶，应当同时切除原发灶。对于不可切除的肝转移灶，采用联合化疗、射频消融、门静脉栓塞术、TACE。对于伴发肠梗阻、穿孔、威胁生命的出血的同时性肝转移的患者应采取及时的措施，如内镜放置支架等。对于原发肿瘤需要新辅助治疗（T3～T4）期直肠癌的放化疗，或肝转移灶需至少行半肝切除术时制定一个续贯的治疗策略能降低围术期的风险。鉴于续贯治疗策略，考虑到肿瘤在治疗期间的进展情况［38］。对于一些患者，尽管原发肿瘤没有任何症状，但肝转移灶已无法切除，需要根据其反应程度采取一系列的化疗措施。若患者对化疗敏感，则使得原先有希望行肝切除术的患者可以考虑手术治疗而达到治愈的目的。对于6%～10%不能采取手术的患者可以考虑持续化疗［38］，但是总体效果不是很好，在将来也无法考虑手术治疗。

目前，外科手术仍是治疗结直肠癌肝转移的金标准，现代化疗方案增加了早期不可切除的患者的治愈机会。现在争论的焦点是何时手术和采取哪种手术方案作为第一选择（先肠切除、先肝切除还是同步切除）。因此MDT在管理结直肠癌肝转移患者的作用是：收集各种资料，对疾病的扩散和分期做出正确评估，制定有效的治疗措施，使患者获得最大的生存机会。

5 结直肠癌多发肝转移癌处理中的难题

结直肠癌多发肝转移癌是指肝脏广泛多发病灶，不能应用手术方法切除。如不加干预，多在3个月内死亡［39］。结直肠癌多发肝转移癌的综合治疗是世界结直肠肿瘤科处理的难题。肝脏转移灶无法切除，可行TACE、射频消融、冷冻等局部治疗加全身化疗等综合措施［40-43］。

但这些方法大多在体外施行，受体位肿瘤数量和位置限制，对于单发位置好和体积小的效果好。而位置靠边缘和大血管旁，多发者达不到效果，肿瘤位于边缘或大血管旁易引起出血胆漏等严重并发症。对于结直肠癌多发肝转移癌这些方法受到严重限制，国内外基本上没有有效的方法。亟需一种简单实用有效的方法治疗结直肠癌多发肝转移癌。刘东举等探索应用电刀烧灼热疗方法治疗肝转移癌，比射频消融和微波热疗更彻底实用，应用肿瘤外科技术切除原发病灶，采用肝脏外科技术游离肝脏彻底电刀烧灼转移癌，结合置肝动脉化疗泵和腹腔化疗泵等综合治疗对结直肠癌肝脏多发转移癌综合治疗研究，治疗35例，1年生存率88.5%，2年生存率14.2%，3年生存率2.8%，取得初步效果。

随着治疗技术的不断更新，结直肠癌肝转移灶的不可切除率也在不断降低。手术适应证的拓展，需要多学科的合作，从而进一步提高手术可切除率。辅助化疗方案，即5-FU、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂和（或）依立替康的联合使用，可有效降低肿瘤分期，提高手术可切除率，并改善患者预后。而生物靶向药物西妥昔单抗和贝伐单抗的使用，可进一步改善患者术后生存期。此外，PVE、分期肝切除术联合局部消融技术可进一步缩小手术范围，增大剩余肝组织，从而降低围术期死亡率和并发症的发生率，改善患者预后。血流阻断和血管重建技术也加大了手术适应证。通过综合治疗，肝转移灶一经确定为可切除的病灶后，应及早进行手术干预。总之，多学科综合治疗将是提高结直肠癌肝转移总体预后的重要模式。

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A

1008-2344（2015）02-0065-05 doi：10.3969/j.issn.1008-2344.2015.02.001

2015-04-10

刘东举（1964—），男（汉），主任医师，教授.研究方向：腹部肿瘤外科，进展期及复发肿瘤手术为主的综合治疗. E-mail：688@163.com