西格列汀联合精蛋白锌重组人胰岛素治疗2型糖尿病的疗效观察

章宪忠　陈轩芹　沈建国

西格列汀联合精蛋白锌重组人胰岛素治疗2型糖尿病的疗效观察

章宪忠陈轩芹沈建国

目的 观察西格列汀联合精蛋白锌重组人胰岛素治疗2型糖尿病的疗效。方法 60例使用精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液优泌林70/30治疗＞3个月，胰岛素总量＞30U/d，且糖化血红蛋白≥8.0%的2型糖尿病患者，随机分为观察组和对照组，观察组加用西格列汀片100mg，1次/d，对照组加用二甲双胍片0.5g，2次/d治疗，疗程均为12周，比较治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素敏感性、胰岛素分泌指数（HOMA-β）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、每日胰岛素总量变化及低血糖发生情况。结果 治疗12周后，观察组及对照组FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均有下降，HOMA-β升高，与对照组比较，观察组FPG［（6.8±0.8）mmol/L vs（7.1±0.5）mmol/L］、2hPG［（8.1±0.8）mmol/L VS（8.9±3.1）mmol/L］、HbA1c［（6.4±0.8）%vs（6.6±0.7）%］、HOMA-IR（2.6±0.6 vs 2.9±0.5）下降更显著（P＜0.05），HOMA-β升高优于对照组（5.8±0.4）vs（4.8±0.4），（P＜0.05）。对照组治疗前后每日胰岛素总量无明显变化，观察组在治疗后每日胰岛素总量明显减少［（28.3±2.6）vs（34.6±3.4），（P＜0.05）］，两组在低血糖发生频次上差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 对于胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀治疗，可有效控制血糖，降低糖化血红蛋白，减少胰岛素使用剂量，并且不增加低血糖发生风险，西格列汀联合胰岛素治疗是一种安全有效的治疗方法。

西格列汀 精蛋白锌重组人胰岛素 2型糖尿病

随着糖尿病病程的进展，绝大多数2型糖尿病患者需使用胰岛素治疗控制血糖，由于2型糖尿病患者大多存在胰岛素抵抗，虽经胰岛素治疗后血糖仍然可能控制不佳，本资料观察该类患者精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液（优泌林70/30）加用西格列汀后的疗效，提供该类患者新的治疗途径。

1　临床资料

1.1一般资料 选择2012年6月至2013年12月浙江省新昌县人民医院门诊及住院收治使用精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液（优泌林70/30）治疗，每日胰岛素总量＞30U，HbA1c≥8.0%的2型糖尿病患者60例，排除严重糖尿病急慢性并发症，心、肝、肾功能不全及肿瘤患者，按照随机数字表简单随机化分组，分为两组，每组30例。观察组男15例，女15例；平均年龄（50±9.5）岁。对照组男15例，女15例；平均年龄（51±10.1）岁。两组在年龄、性别、身体质量指数（BMI）、病程、血压、血脂比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2治疗方法 所有分组患者继续精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液优泌林70/30治疗，均给予饮食控制及适当运动，观察组加用磷酸西格列汀片（默沙东公司）100mg，1次/d，口服；对照组加用二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司）0.5g，2次/d，口服，疗程均为12周，期间监测血糖变化，调整胰岛素剂量，记录治疗过程中低血糖不良事件发生情况。

1.3观察指标 比较治疗前后两组患者空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素分泌指数（HOMA-β）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、每日胰岛素总量变化、低血糖发生频次，（低血糖标准：血糖＜3.9mmol/L，伴或不伴有心慌、大汗、手抖等低血糖症状，严重低血糖标准：血糖＜2.8mmol/L，并伴有心慌、大汗、手抖等低血糖症状；治疗目标血糖：FPG＜7.0mmol/L，2hPG＜10.0mmol/L，目标糖化血红蛋白：HbA1c＜7.0%）。

1.4统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗前后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-β、HOMA-IR、胰岛素总量比较 见表1。

表1　治疗前后两组FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-β、HOMA-IR、胰岛素总量比较（x±s）

2.2两组低血糖发生频次比较 由于治疗期间严密监测血糖及调整胰岛素剂量，两组均未见严重低血糖反应，对照组低血糖反应5人次，观察组低血糖反应3人次，与治疗前比较，低血糖发生频次两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3　讨论

西格列汀作为二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者β细胞数量，明显降低患者血糖，可以抑制二肽基肽酶，使胰高糖素样肽-1（GLP-1）作用时间延长，而GLP-1在葡萄糖依赖性方式促胰岛素分泌调节血糖稳态的同时，还可以促进β细胞增殖，改善β细胞功能［1］，Vilsboll等［2］进行了胰岛素与西格列汀联合用药的多中心、双盲、随机对照试验，结果显示24周时西格列汀组和对照组相比空腹血糖和HbAlc水平明显下降；和安慰剂对照组的不良反应和严重不良反应发生几率相似。James等［3］研究结果显示，使用DPP-4抑制剂西格列汀治疗10周，能显著增加胰岛β细胞数量，使β细胞与α细胞的比例恢复正常，从而增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的胰高糖素分泌，使血糖控制达标。

本资料结果显示，对于使用胰岛素治疗但血糖控制差的2型糖尿病患者，加用二甲双胍及西格列汀治疗均可使FPG、2hPG下降，但相对于联合二甲双胍治疗组，西格列汀组治疗12周后，FPG、2hPG下降更明显，结果与相关研究一致［4～6］。其机制可能是西格列汀通过抑制二肽基肽酶，延缓GLP-1失活，而进餐后GLP-1增加胰岛素分泌占餐后胰岛素分泌的50%～70%，因此，加用西格列汀后，更有效的降低餐后血糖水平。二甲双胍及西格列汀同时具有减少肝糖输出功能，均能控制空腹血糖水平，但本资料提示联合使用西格列汀较二甲双胍对空腹血糖控制更理想，同时，由于空腹及2hPG下降更显著，联用西格列汀组中，HbA1c下降幅度优于联用二甲双胍组，且在观察组自身治疗前后对照中亦有显著改善，说明西格列汀联合胰岛素治疗，可以有效控制血糖，并降低HbAlc水平，提高治疗达标率。

Riche等［7］的荟萃分析表明，与安慰剂组相比，西格列汀可明显改善稳态模式、评估法胰岛素分泌指数（HOMA-B），并且能显著降低胰岛素原/胰岛素比值（PI/IR）水平。凌雪梅［8］在关于沙格列汀的meta分析中亦指出使用沙格列汀治疗后，可有效改善Homa-β指数和Homa-IR指数，对2型糖尿病患者β细胞功能恢复起到一定促进作用。本资料中，在胰岛素使用总量比较上，联用西格列汀组在治疗12周后，胰岛素总量明显下降，且HOMA-IR较治疗前降低，HOMA-β升高，相对于联用二甲双胍组，及自身治疗前后对照，差异均有统计学意义（P＜0.05），而在对照组中，加用二甲双胍治疗后，胰岛素总量有所下降，但同组治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05），且HOMA-IR、HOMA-β在治疗前后比较亦无统计学意义（P＞0.05），但在对照组中，HOMA-IR有一定下降趋势，这可能与本资料观察时间不长有关，延长观察时间后，对照组HOMA-IR、HOMA-β是否能改善，有待今后进一步观察证实。胰岛素治疗血糖控制差的2型糖尿病患者中，加用西格列汀，可以促进胰腺β细胞功能得到恢复，减轻胰岛素抵抗，减少胰岛素用量，这与国内研究报道的西格列汀可以增强胰岛素敏感性的结果相一致［5］。

在低血糖发生风险方面，本资料结果显示，观察组在降低空腹及2hPG的前提下，并未显著增加低血糖的发生，两组低血糖发生频次在治疗前后差异并无统计学意义（P＞0.05），这可能与入组前，选取患者本身胰岛素使用剂量已较大，在治疗期间，监测血糖较严密，以及在胰岛素控制血糖滴定过程中相对较谨慎有关。

总之，西格列汀作为基于肠促胰素治疗2型糖尿病的新药，联合胰岛素使用，可开辟新的控制血糖途径、有效控制血糖、促进HbA1c达标同时，还促进胰腺β细胞功能恢复，增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，并且不增加低血糖发生风险，适合在临床推广应用。

1 张儒雅，陆菊明.DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的应用.中华内分泌代谢杂志，2011，27（1）：增录1a1～1a4.

2 Vilsboll T， Rosenstock J， Yki- JarvinenH， et al. Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patient s with type 2 diabetes Diabet es.Diabetes，Obesity Metabolism， 2010， 12（2）： 167.

3 James M U， John Woods， Yun Ping Zhou， et al . Chronic inhibition of dipeptidylpept idase- 4 with a Sitagliptin analog preserves Pancreatic β-cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes. Diabetes，2006， 55： 1695.

4 Hong ES，Khang AR，Yoon JW，et al. Comparison between sitagliptin as add-on therapy to insulin and insulin dose-increase therapy in uncontrolled Korean type 2 diabetes：CSI study. Diabetes Obes Metab，2012， 14（9）：795～802.

5 Shimoda S， Iwashita S， Ichimori S，et al.Efficacy and safety of sitagliptin as add-on therapy on glycemic control and blood glucose fluctuation in Japanese type 2 diabetes subjects ongoing with multiple daily insulin injections therapy. Endocr J. ，2013，60（10）：1207～1214.

6 Takai M， Ishikawa M， Maeda H.， et al. Safety and efficacy of adding sitagliptin to insulin in patients with type 2 diabetes： the ASSIST-K study.Diabetes Res Clin Pract， 2014 ，103（3）：e30～33.

7 Riche DM，East HE，Riche KD. Impact of sitagliptin on markers of betacell function： a meta-analysis. Am J Med Sci，2009，337（5）：321～318.

8 凌雪梅，杨春霞. 沙格列汀改善2型糖尿病患者β细胞功能的Meta分析. 中国循证医学杂志，2013，13（4）：436～440.

Objective To observe the efficacy of Sitagliptin combined with insulin on type 2 diabetes mellitus. Methods Sixty patients were randomly divided into observation group and control group，all of them with the HbA1c higher than 8.0%，and received the treatment of mixed protamine zinc recombinant human insulin more than 30U per day for at least 3 months，the patients in observation group received 100mg Sitagliptin per day，and in control group received 500mg metformin 2 times a day，meantime，all the groups continue mixed protamine zinc recombinant human insulin . After 12 weeks，we detected and analyzed the levers of fast plasma glucose（FPG），2 hour postprandial glucose（2hPG），HbA1c，β-cell function index（HOMA-β），insulin resistance index（HOMA-IR），the dose of insulin and the incidences rate of hypoglycemia. Results the levers of FPG，2hPG，HbA1c，HOMA-IR，were decreased and HOMA-β was increased after treatment in 2 groups. Compared with control group，the levers of FPG（6.8±0.8mmol/L vs 7.1±0.5mmol/L）、2hPG（8.1±0.8mmol/L vs 8.9±3.1mmol/L），HbA1c6.4±0.8% vs 6.6±0.7%），HOMA-IR（2.6±0.6 vs. 2.9±0.5）were decreased more significantly in observation group（P＜0.05），and the HOMA-β was better（5.8±0.4 vs 4.8±0.4 P＜0.05）. the dosage of insulin in observation group was signifi cantly decreased（28.3±2.6 vs 34.6±3.4 P＜0.05），and no serious of hypoglycemia was observed in 2 groups. Conclusions Sitagliptin can be given to the type 2 diabetes patients suffering from large dose of insulin without a satisfactory control of blood glucose.It can help these patients control sugar more effectively，reduce HbA1c，decrease insulin doses，and do not increase the risk of hypoglycemia，making the treatment of Sitagliptin combined with insulin a safe and effective method.

Sitagliptin Insulin Type 2 diabetes mellitus

312500 浙江省新昌县人民医院内分泌科（章宪忠 陈轩芹）310003浙江大学医学院附属第一医院内分泌科（沈建国）