克拉屈滨治疗毛细胞白血病伴腰椎浸润临床疗效观察

马金凤　李彩霞★　叶璐　顾彩红　陈晓晨　吴德沛

克拉屈滨治疗毛细胞白血病伴腰椎浸润临床疗效观察

马金凤李彩霞★叶璐顾彩红陈晓晨吴德沛

目的 观察毛细胞白血病（HCL）临床表现及骨髓、外周血形态特点及克拉屈滨对HCL疗效。方法 2例患者应用克拉屈滨0.09mg/（kg·d），7d一个疗程治疗。结果 2例患者均获完全缓解（CR），随访至今中位随访时间为24个月，2例患者均无病生存至今。结论 克拉屈滨治疗毛细胞白血病疗效显著且安全性好。

毛细胞白血病 克拉屈滨 腰椎侵润

毛细胞白血病（HCL）是一类少见的慢性B淋巴细胞增殖性疾病，主要特点是全血细胞减少、脾大，同时具有典型的免疫表型，外周血中见大量毛细胞为主要标准。约90%典型HCL患者伴BRAF V600E突变，它成为诊断HCL分子生物学标志及治疗潜在靶点。单疗程克拉屈滨治疗已成为HCL一线治疗方案，使该病获得较高缓解率。国内克拉屈滨治疗腰椎浸润HCL病例较为罕见。现报道2例确诊HCL克拉屈滨单药治疗的成功病例。

1　临床资料

1.1 一般资料 病例1 女性，58岁，因“乏力0.5年，伴腰痛、发热10d”于2013年3月14日入院。半年前出现乏力，未予重视，近10d出现发热、腰痛，体温39.1℃，伴干咳，腰背部疼痛，无胸闷等。既往体健。查体：贫血貌，皮肤无黄染及出血点。浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音粗，余无异常。检查：血常规：WBC2.5×109/L，Hb74g/L，Plt77×109/L；血细胞分类：N39%，L60%； 球蛋白 39.9g/L；ESR140mm/ h；β2微球蛋白2.32pmol/L；胸部CT：双肺间质性肺炎；腰椎MRI：第2腰椎椎体内见异常信号影；B超：浅表淋巴结无肿大；脾脏稍大；两次骨穿涂片均血稀，免疫分型：10.3%成熟克隆性B淋巴细胞，其中83%细胞CD103+、CD11c+；染色体未见异常，白血病融合基因阴性；BRAF V600E基因突变阳性；骨髓活检：骨髓增生活跃，见弥漫性分布异常细胞，其胞体小，呈圆形，细胞边缘有一明显浅染区，纤维局灶性增生，TRAP强阳性，考虑HCL合并局部骨髓纤维化（MF）。血细胞电镜检查：符合HCL。腰椎成形术后免疫病理示，CD103、CD11c阳性，Ki-67阳性（40%），符合HCL。临床诊断：（1）HCL；（2）肺部感染；（3）第2腰椎病理性骨折。

病例2 男性，34岁，因“乏力0.5个月，发热1周”

于2011年9月6日入院，0.5个月前出现乏力，近1周出现发热，体温38.2℃。查血象示三系减少，血涂片以多毛细胞为主。病程中盗汗明显，无咳嗽等。既往体健。查体：贫血貌，巩膜无黄染及瘀点。浅表淋巴结未触及肿大。腹部膨隆，脾重度肿大入盆腔，质地中等，无压痛，余无异常。检查：血常规：WBC15.2×109/L，Hb66g/L，Plt29×109/L；外周血细胞分类：N2%，L98%；球蛋白41.1g/L；β2微球蛋白2.35pmol/L；B超：浅表淋巴结无肿大；骨髓细胞形态：骨髓增生明显活跃，淋巴细胞明显增多占74%；免疫分型：CD19+、CD20+、CD11c+、CD22+、CD25+、CD79a+、FMC-7+、CD103+，余阴性；染色体未见异常；融合基因阴性；骨髓活检示多毛细胞浸润，细胞大小均一，TRAP强阳性，Gomori：++，HCL合并MF。诊断HCL。

1.2治疗 病例1排除手术禁忌证后，行第2腰椎椎体球囊扩张脊柱后凸成形术。2例患者均予克拉屈滨0.09mg/（kg·d），连用7d，并对症及防感染治疗。化疗期间偶有恶心、皮疹、转氨酶轻度升高，不同程度血液学毒性反应（见表1），骨髓抑制期予G-CSF刺激造血及对症支持治疗。病例1化疗第6天出现右侧胸壁带状疼痛区伴疱疹，抗病毒治疗后消失。血象恢复后复查骨髓象示CR；BRAF V600E突变阴性。病例2首疗程化疗后粒缺期持续38d，多次复查示骨髓增生抑制，白血病细胞占17%，再予原方案化疗，血象回升复查骨髓象示CR。2例患者均无病生存，微小残留病灶（MRD）＜10-3且恢复正常生活。

2　结果

2例患者疗效及血液学毒副反应 见表1。

表1　克拉屈滨疗效及血液学毒副反应评价表

3　讨论

HCL需与绒毛状淋巴细胞边缘区淋巴瘤及B细胞幼淋细胞白血病相鉴别诊断。绒毛状淋巴细胞边缘区淋巴瘤患者仅表现脾肿大，无浅表淋巴结肿大，且瘤细胞TRAP阴性或弱阳性，CD103阴性。B细胞幼淋细胞白血病骨髓TRAP呈局灶阳性，瘤细胞免疫表型CD11b阴性。Tiacci等［1］发现HCL患者伴BRAF V600E基因突变，而其他B细胞肿瘤几乎无此突变。因此，BRAF基因突变有望成为诊断HCL的分子生物学标志及治疗潜在靶点。HCL的主要治疗有嘌呤类似物、利妥昔单抗等。干扰素仅用于伴活动性感染、不适用嘌呤类似物为初始治疗者［2］。自1990年以来克拉屈滨成为HCL治疗一线药物。Savenue统计了单疗程克拉屈滨治疗349例HCL患者，91%患者获CR，持续CR中位时间为53个月，且复发率低［3］。对于首疗程未获CR患者在4～6个月内进行第2疗程，约78%患者获CR［4］。病例1首疗程获CR，随访至今CR持续8个月，病例2 首疗程未缓解，第2疗程化疗后CR，随访至今CR持续2年。伴有腰椎浸润予单药克拉屈滨治疗亦获长期CR，但克拉屈滨有明显的骨髓抑制副作用，主要表现3～4级中性粒细胞减少及CD4

+淋巴细胞减少，持续约1～16周［5］。利妥昔单抗主要用于克拉屈滨治疗后复发而缓解＜18个月者、骨髓增生显著低下者。利妥昔单抗治疗26例复发或进展性HCL32%获CR［6］。克拉屈滨联合利妥昔单抗使近100%患者获CR并且能更好清除MRD［6］。研究表明，近100%HCL患者伴BRAF V600E基因突变, MEKERK途径异常激活［7］。有学者应用BRAF突变抑制剂vemurafenib靶向治疗1例复发伴有BRAF突变HCL患者，该患者获得CR［8，9］。本资料提示伴有髓外病变的HCL用克拉屈滨仍可取得较好疗效以及长期深度缓解。HCL对克拉屈滨化疗具有较好的敏感性，克拉屈滨联合美罗华、vemurafenib有望治愈HCL。

1 Tiacci E， Trifonov V， et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. New England Journal of Medicine， 2011， 364（24）： 2305～2315.

2 Seymour JF， Estey EH：Response to interferton-a in patients with hairy cell leukemia relapsing after treatment with 2-Chlorodexyadenosine. leukemia. Blood， 1995，9（5）：929～932.

3 Saven A， Burian C，et al. Long-term follow-up of patients with hairy cell leukemia after cladribine treatment. Blood， 1998， 92（6）： 1918～1926.

4 路瑾，黄晓军，国产克拉屈滨治疗毛细胞性白血病4例临床观察.Chinese Jounal of Practical Internal Medine.2013，33（1）：62～63。

5 Seymour J F， Kurzrock R， et al. 2-chlorodeoxyadenosine induces durable remissions and prolonged suppression of CD4+ lymphocyte counts in patients with hairy cell leukemia. Blood， 1994， 83（10）：2906～2911.

6 Zenhäusern R， Simcock M， et al. Rituximab in patients with hairy cell leukemia relapsing after treatment with 2-chlorodeoxyadenosine（SAKK 31/98）. Haematologica， 2008， 93（9）： 1426～1428.

7 Tiacci E， Schiavoni G，et al. Constant activation of the RAF-MEKERK pathway as a diagnostic and therapeutic target in hairy cell leukemia. Haematologica， 2013， 98（4）： 635～639

8 Peyrade F， Re D， et al. Low-dose vemurafenib induces complete remission in a case of hairy-cell leukemia with a V600E mutation. Haematologica， 2013， 98（2）： e20～e22.

9 丁平，王选举，辛毅.含莫西沙星的补救方案对根除Hp的疗效分析.中华全科医学，2014，5：739～740.

江苏省科技厅生命健康科技专项基金（BL2012005）

215006 苏州大学附属第一医院