醋酸阿比特龙药物试验中不良事件的护理干预

前列腺癌在全球范围内已成为一个越来越严重的健康问题。随着每年有679060例男性被诊断为前列腺癌，前列腺癌已成为全球第五大最常见肿瘤［1］。转移性前列腺癌前期以内分泌治疗为主，但此后几乎所有的病人逐渐失去对激素的敏感性，发展为去势抵抗性前列腺癌 (castration resistantprostate cancer，CRPC)［2］。美国(2011年4月28日)、加拿大(2011年7月28日)和欧盟(2011年9月7日)已相继批准醋酸阿比特龙片剂(ZYTIGA®)联合泼尼松或泼尼松龙用于既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌病人。但目前醋酸阿比特龙在中国地区仍未上市。我科室于2012年—2014年参与了3项国际多中心的醋酸阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床研究。3项临床研究均通过伦理委员会审核并予以批准。伦理委员会批件原件均保留在专业组，所有受试者均已知情并签署知情同意书。本专业组共有28例受试者口服醋酸阿比特龙药物分别治疗CRPC。用药后出现的最常见的不良事件有乏力、高血压、低血钾、水肿、肝功能异常、骨痛、病理性骨折，针对以上不良事件实施了相应的护理干预，依从方案保证了临床试验的顺利进行，并且最大限度保证了受试者的安全性和试验数据的完整性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从2012年7月—2014年6月选择醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌药物试验28例，年龄73.2岁±9.3岁。入选标准:年龄在18岁及以上的男性;组织学或细胞学确诊为前列腺腺癌，须除外神经内分泌癌(包括小细胞癌);有文件证实的前列腺癌进展;接受药物或者手术去势;美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分0分～2分;能够整片吞服研究药物;预计生存期至少为6个月。排除标准:严重重要脏器衰竭病人;存在泼尼松(皮质类固醇)使用禁忌证，如活动性感染或其他病症;未控制的高血压(收缩压≥160 mmHg或舒张压≥95 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)。如果通过降压治疗，能够有效控制血压，则允许有高血压病史的受试者参与本研究。将受试者随机分为研究组和对照组各14例，两组病人年龄、病种、病情程度、用药及疗程等方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 干预方法 对照组:常规进行醋酸阿比特龙治疗，受试者需空腹口服4片醋酸阿比特龙(每片250 mg)每日1次，口服1片泼尼松(每片5 mg)每日2次。在服药前至少2 min和服药后至少1 h内不得进食，应以水整片送服，服药时间不固定，用药前1周进行用药指导同时给予常规护理。研究组:受试者在用药前1周开始给予护理干预，包括心理和皮肤护理干预、健康教育、饮食指导及嘱咐受试者定期自我监测血压以更好地保证治疗的连续性。嘱受试者清晨起床空腹服用4片醋酸阿比特龙(每片250 mg)1 h以后进食早餐，中午和晚上随餐各口服泼尼松1片(5 mg)，严格按照用法、用量服用，固定服用时间。

1.2.1.1 心理护理 充分做好解释工作，在用药前向受试者介绍醋酸阿比特龙的作用机制以及在已上市国家的用药疗效，以减少受试者对药物的排斥和不依从。指导家属同步参与干预措施，针对性地与受试者进行心理上的沟通、交流、关心、安慰。并加强随访频率，任何护理操作都充分知情，告知原因及目的以消除受试者及家属的心理顾虑，取得受试者的合作与信任。

1.2.1.2 不良事件干预方法 参与醋酸阿比特龙药物临床试验后，受试者可能会出现一种或多种药物不良事件，如果能及时给予积极有效的护理干预，可以改善和预防不良事件的发生。①高血压、低血钾、水肿和液体潴留的护理干预:研究护士安排受试者访视前静坐30 min。嘱受试者做好高血压病情的自我监测，按时、准确将血压情况记录于病人日志。饮食中减少脂肪摄入，应食用低脂、低盐、含钾丰富的食物。研究护士在随访时重点观察受试者精神状态，倾听受试者主诉。提醒研究医生根据受试者具体情况确定是否补钾，强调在服用醋酸阿比特龙期间不得食用亚麻籽油。单纯下肢水肿者减少站立或坐位时间，尽量平卧，抬高下肢，以减轻水肿，必要时酌情减少泼尼松服用剂量。研究护士根据受试者随访的具体情况，提前做好时间安排、检查、预约等工作。②骨痛、尿路感染的护理干预:指导正确服用镇痛药物，随访和就医途中尽量有研究护士和家属陪同，观察小便标本量、色、质，合理使用抗生素，保持会阴部清洁卫生。

1.2.2 观察指标 比较两组受试者用药后不良事件的发生情况，不良事件包括乏力、骨痛、高血压、低血钾、尿路感染、水肿和液体潴留。

1.2.3 统计学方法 采用IBM SPSS v.20.0统计软件包进行数据处理。计数资料采用χ2检验，以P＜0.05(双侧)为差异有统计学意义。

2 结果

目前正在研究的醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌药物临床试验共3项，64例受试者参与筛选，最终28例受试者接受进入开放醋酸阿比特龙治疗，其中14例受试者采用护理干预手段，达到预期试验目的，通过护理干预提高了试验研究的质量。见表1。

表1 两组不良事件发生情况比较例(%)

3 讨论

本研究表明通过给予受试者有效的护理干预措施，在新药醋酸阿比特龙药物临床试验过程中有效控制了受试者乏力、骨痛(或病理性骨折)、高血压、低血钾、尿路感染、水肿和液体潴留等不良事件的发生，同时配合心理护理，加强受试者依从性的同时也提高了前列腺癌病人的生活质量。有效的护理干预有助于病人的病情恢复，也可对未来醋酸阿比特龙在中国上市后的用药护理给予指导。通过有效的护理干预，病人的整体情况得到了很大的改善，项目实施过程中本研究中心没有因上述不良事件的发生而中止醋酸阿比特龙药物试验的病例。

3.1 心理护理 中国的流行学数据显示，中国的前列腺癌发病率呈逐年递增［3］。尤其是CRPC病人药物治疗资源稀缺，且前列腺癌CRPC受试者大多都是高龄且长期患病，他们极易出现消极、焦虑及恐惧心理。受试者对药物临床试验缺乏认识，导致对参与临床试验排斥和不依从。经过研究护士全程的心理护理干预，针对不同受试者的心理特点，制订合理的、科学的心理护理方案，给予受试者心理支持。做到任何护理操作都让受试者充分知情，消除受试者及家属的心理顾虑，取得受试者的合作与信任。有文章也指出家属是癌症病人主要的支持者，他们对病人的心理状态、性格行为、生活习惯、家庭环境等最为了解，对病人的关心和照顾在某种意义上是他人所不能代替的［4］。研究护士在随访期间指导家属施行同步参与干预措施，树立受试者积极的心态，正确面对疾病，及时给予心理疏导和反馈。研究护士和家属共同进行心理干预，提高了受试者的依从性，从而达到提高临床试验质量，干预组14例受试者无脱落、无失访。

3.2 药物引起的高血压、低血钾及液体潴留的护理干预 由表1可看出，通过比较护理干预前后发生不良事件，对照组发生高血压比例为57.14%，研究组发生高血压比例为14.29%;对照组低血钾发生率为50.00%，研究组发生低血钾率为7.14%;对照组发生水肿和液体潴留率为78.57%，研究组发生水肿和液体潴留率为28.57%。研究组不良事件的发生率均明显降低。通过阅读试验药物的方案说明书，并且查阅大量相关国内外文献，了解到醋酸阿比特龙的药理作用机制中，对人体细胞色素P45017α酶(CYP17)的抑制作用可能会引起盐皮质激素过量，由此引发皮质醇水平下降继而导致促肾上腺皮质激素(ACTH)代偿性增加，并引起高血压、低钾血症和体液潴留［5］。由此预测服用该药物最可能发生如上不良反应事件。由试验结果可以看出采取积极的护理干预措施是降低该药物不良事件发生的重要手段。

发生前列腺肿瘤的病人多数为年龄较大者，大多数病人本身患有高血压或者为高血压高风险人群。研究显示通过健康教育，给受试者及家属介绍一些防治高血压的基础知识，安排受试者访视前静坐30 min，减少来访途中因运动对血压影响可以有效控制血压发生率。对于已患高血压的受试者宣教合理和规范的用药、饮食指导，嘱咐受试者坚持长期服药，并了解所服用药物的作用及副反应可有效控制血压升高。对于出现副反应或不能有效的控制血压时研究护士应及时向研究医生汇报，并告知其于心内科门诊进行调整用药。饮食中减少脂肪摄入，应吃低脂、低盐食物。鼓励受试者做好高血压的病情自我观察，嘱咐并指导受试者按时、准确将血压情况记录于病人日志，养成自行监测血压的习惯。

在对低血钾的护理干预过程中，研究护士在随访中着重观察病人精神状态，倾听受试者主诉。因为根据相关临床护理经验以及疾病发生的病理可以推断，低血钾早期的临床表现为四肢无力、注意力不集中、嗜睡、神情淡漠、心律失常等，若有以上症状出现，研究护士应警惕受试者出现低钾血症。有效的干预措施是安排每周1次或更频繁的实验室电解质检测。血钾在3.0 mmol/L～3.5 mmol/L时，研究医生根据病人具体情况确定是否补钾［6］。对于或已经存在低血钾的受试者，研究护士应及时汇报研究医生协助用药及处理，密切随访，及时收集实验室报告，将受试者的血钾水平维持在4.0 mmol/L以上。饮食上应特别强调在服用醋酸阿比特龙期间不得食用亚麻籽油，因亚麻籽油中有雌激素活性和抗雌激素活性，可潜在降低血钾的水平，从而诱发低血钾的发生。

方案中规定药物配合服用泼尼松使用，是因为在众多皮质类固醇中，泼尼松常作为与批准的化疗药物联合使用的标准治疗［7］或单药治疗，可缓解高血压、低血钾及液体潴留等症状。但口服泼尼松的副反应会引起受试者身体水肿，特别是下肢水肿。研究护士对受试者日常生活中的健康教育是非常重要的。在每次访视时研究护士应倾听病人主诉，协助研究者查看水肿部位，提醒研究者必要时酌情减少强的松服用剂量。单纯的下肢水肿者应减少站立或坐位时间，尽量平卧，抬高下肢，以减轻水肿。对于轻度水肿者须限制活动，衣着柔软、宽松，床铺平整、干燥，避免水肿部位皮肤受摩擦和破损，以受试者保持最佳舒适度为主。平日应适当控制饮水量，每日饮水量依水肿原因、程度及尿量而定。饮食方面，原则上应少盐饮食，每日以2 g～3 g为宜，不再另加含盐食物。

3.3 骨痛的护理干预 在晚期前列腺癌中，有超过90%的病人会出现骨转移［8］，骨转移最初发生在中轴骨，后出现在四肢骨［9］。前列腺癌骨转移导致的持续疼痛及暴发痛，严重影响病人的生活质量。其中药物治疗是控制慢性骨痛的主要方法。但是骨痛除了与肿瘤刺激的部位、强度、频率有关，还受病人心理状态的影响［10］。通过护理干预则是缓解骨痛和预防病理性骨折的重要手段。本研究组14例受试者通过研究护士对受试者及家属进行有效的帮助和指导，减轻了其思想顾虑。结合受试者完成的疼痛调查表针对性地实施宣教。随访和就医的路途中有研究护士和家属陪同，避免受试者独自行走，降低病理性骨折的发生几率，提高了病人的生活质量。提醒受试者日常活动中避免剧烈运动，鼓励主动表达不适，及时干预并介绍成功病例，增强信心。研究护士通过积极的随访和有效的沟通，可以及时发现问题并提前干预。本组结果提示，护理干预对预防晚期前列腺癌病人骨痛效果显著。

3.4 尿路感染的护理干预 前列腺癌基础疾病属于长期消耗性疾病，且部分受试者合并糖尿病而导致的恶病质，这些都是尿路感染发病的重要因素。本研究中受试者平均年龄73.2岁，和青年人相比，老年人机体的抵抗力通常会较弱，且随着年龄的逐渐增长，老年人的体质还会逐渐出现下降现象，从而会导致受感染的概率出现一定的上升趋势［11］。有医学综述中表示，前列腺增生合并尿路感染的病人病原菌的分布及耐药性明显区别于普通病人的泌尿系感染，治疗上应选择个体化方案，根据其感染的原因制订治疗方案，通过病因的预防、尿培养确定病原菌菌株及敏感药物、碱化尿液等方法缩短治疗周期，减轻病人痛苦［12］。积极治疗伴随疾病如糖尿病，病人由于尿中葡萄糖为细菌生长提供了营养，易并发尿路感染，因此对伴有糖尿病者应予积极治疗，才能有效遏制感染的进展［13］。对于有导尿管受试者，研究护士应做好会阴护理，定时放尿，鼓励其多饮水，加强膀胱功能锻炼。并告知在下床活动时引流袋不可高于会阴平面，防止逆行感染。每次访视送检小便样本时，研究护士应观察小便标本量、色、质。若出现尿液浑浊应留取尿标本复查尿常规并及时询问受试者的自觉症状，有无出现尿路刺激征，定时监测体温变化，加强生命体征监测。如有异常及时并汇报研究者，早期及时给予抗生素治疗。宣教受试者保持会阴部清洁。经上述的治疗与护理干预措施，本组受试者尿路感染的发生率有明显改善。

3.5 乏力的护理干预 由于前列腺癌疾病本身和服用醋酸阿比特龙药物后均会导致病人乏力，且乏力是一种主观感受，而对乏力的评估很大程度上依赖于受试者的主观陈述，因此在用药前后需加强与受试者的沟通，增加随访频率，积极询问主观症状。针对受试者出现的轻度、中度的疲劳，研究护士可根据每位受试者的具体情况给予讲解发生乏力的原因和宣教受试者缓解乏力的方法，如平时日常生活中将事情按轻重缓急进行，并通过和病友聊天、音乐、书籍、看电视等方式放松自己，尽量保持活力，合理安排休息时间。在病人随访期间，尽量减少受试者走动，做好各辅助科室检查预约工作，做到病人随访当天第一时间能拿到预约单，并尽快完善各项检查。本组经护理干预后乏力症状发生率有明显改善。

4 小结

随着现代医药事业的发展和国家对新药研发的大力扶持，药物临床试验已经成为推动人类健康事业向前发展的重要手段。对于肿瘤病人而言，能通过参与国际多中心新药的药物临床试验，使用到国际最前沿的药物，也成为晚期肿瘤病人延长生存期的一种重要手段。

在新药的药物临床试验实施过程中，除了研究医生实施诊疗外，研究护士是必不可少的研究人员。参加临床试验的研究护士既要确保临床试验在高质量的前提下开展，同时又承担病区医疗服务，既要有扎实的护理专业知识和技能，同时还要具备一定的药学知识，能够根据新药的药理作用预测药物不良反应，并采取恰当的、对症的护理干预手段预防以及处理相应的不良反应事件的发生，最大限度地保证受试者的安全。

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(本文编辑 孙玉梅)

醋酸阿比特龙药物试验中不良事件的护理干预

唐守艳，陆雯静，礼 嵩，盛 夏

Nursing intervention on adverse events in Abiraterone acetate drug trials

Tang Shouyan，Lu Wenjing，Li Song，et al(Shanghai Changhai Hospital，Shanghai 200433 China)

［目的］探讨护理干预在去势抵抗性前列腺癌病人参加醋酸阿比特龙药物临床试验后出现不良事件中的应用方法。［方法］将28例去势抵抗性前列腺癌病人随机分为研究组和对照组各14例;对照组受试者在服用醋酸阿比特龙后常规进行护理;研究组受试者在用药前1周给予护理干预，其余措施同对照组;比较两组不良事件发生情况。［结果］两组用药后乏力、骨痛、高血压、低血钾、尿路感染、水肿和液体潴留发生情况比较差异有统计学意义(P＜0.05)。［结论］针对参加醋酸阿比特龙药物临床试验的受试者出现的不良事件进行护理干预是至关重要的，不仅使受试者获得了最大受益，而且对新药醋酸阿比特龙在中国上市后的临床护理工作可提供参考。

前列腺癌;阿比特龙;药物试验;护理干预;不良事件

R473.73

A

10.3969/j.issn.1009－6493.2015.04.023

1009－6493(2015)02A－0458－04

国家“重大新药创新”肿瘤和泌尿生殖系统疾病新药临床评价技术平台建设基金项目，编号:2012ZX09303011－002。

唐守艳，护师，本科，单位:200433，上海长海医院;陆雯静、礼嵩、盛夏(通讯作者)单位:200433，上海长海医院。

2014－06－24;

2015－01－06)