2,4-二氯氟苯的合成研究进展

2015-10-11周佳丽陶晓红姜鸿平王佳晨杨薪愉王玉林佳沈志良吕

化工生产与技术 2015年5期

周佳丽陶晓红* 姜鸿平王佳晨杨薪愉王玉林*刘佳沈志良吕亮

（1.衢州学院化学与材料工程学院，浙江衢州 324000：2.浙江常山长盛化工有限公司，浙江常山 324202）

氟喹诺酮类抗生素具有广谱、高效、低毒等特点，主要包括环丙沙星（Ciprofloxacin）、诺氟沙星（Norfloxacin）、恩氟沙星（Enrofloxacin）、培氟沙星（Pefloxacin）等，其需求量一直保持较大的增长趋势[1-7]。 2,4-二氯氟苯（2,4-Dichlorofluorobenzene）是合成氟喹诺酮类抗生素的重要中间体，在国内外有着广阔的市场。2,4-二氯氟苯，分子式C6H3C12F，相对分子质量164.98，为无色透明液体，熔点172～174℃，折光率1.525，相对密度1.409，不溶于水，能与多种有机溶剂混溶[8]。

目前，关于2,4-二氯氟苯合成的研究有很多。本文按使用初始原料的不同来对合成2,4-二氯氟苯的方法进行分类叙述。

1 氟苯

氟苯是基本的芳香族有机氟工业原料，由氟苯经硝化、氯化可得2,4-二氯氟苯：

周如宝等先将HNO3与H2SO4配成混酸，然后于50～55℃下缓慢滴加氟苯，于88～98℃下反应2 h，经脱水、减压蒸馏可得2,4-二硝基氟苯。将2,4-二硝基氟苯于90℃下通氯气，经精馏可得2,4-二氯氟苯，总收率为70.55%[9]。

Theodor Papenfuhs等以氟苯为原料，先经硝化得到硝基氟苯，然后在催化剂作用下以氯气进行氯化反应得到2,4-二氯氟苯，产率达86.5%，纯度达99.3%[10]。

王为国等对由氟苯经硝化、氯化制备2,4-二氯氟苯的方法进行了改进[11]。研究表明，采用反应精馏的氯化方法直接氯化由氟苯经硝化制备的粗品2,4-二硝基氟苯能明显提高2,4-二氯氟苯的总收率，总收率达77.2%，反应易于控制，适合工业化生产。

2 二氯苯

2.1 邻二氯苯

况代武等以邻二氯苯为原料，经硝化、氟代、氯代等步骤制备2,4-二氯氟苯，总收率达67%。反应式为：

该工艺路线具有安全、简便等特点，适合于工业化生产[12]。

朱明华等也对反应温和、容易控制、生产安全的以邻二氯苯为原料的合成路线进行了研究，并对其所涉及的硝化、氟化和氯化等工艺进行了优化，结果表明，在优化条件下，2,4-二氯氟苯总收率可达75.47%[13]。该优化的工艺条件对提高以邻二氯苯为原料合成2,4-二氯氟苯工艺路线的市场竞争力，具有一定的指导意义。

2.2 对二氯苯

笪远峰等以对二氯苯为原料，经过硝化、氟化、氯化3步合成得到2,4-二氯氟苯，总收率达56.9%，产品2,4-二氯氟苯质量分数≥98.6%[14]。反应式为：

郑长麟等对以对二氯苯为原料合成2,4-二氯氟苯的合成路线进行了研究，分别对硝化和进一步氟代进行了正交实验，并得出了优化工艺条件和在该条件下的硝化产率（95.82%）和氟代产率（80.565%）；另外，第3步氯代反应的产率也在90%以上[15]。邵云等用混酸（硝酸-硫酸）硝化对二氯苯生成2,5-二氯硝基苯，收率达98%；以环丁砜为溶剂，KF与2,5-二氯硝进行氟代反应，得2-氟-5-氯硝基苯，收率68%[16]。2-氟-5-氯硝基苯在偶氮二异丁腈存在下与Cl2发生氯代反应，得产物2,4-二氯氟苯，收率94%。

2.3 邻、对位混合二氯苯

朱崇泉等研究的结果表明，混合二氯苯经硝化、氟代和氯代可顺利制得2,4-二氯氟苯，3步反应的总收率可达51%[17]。混合二氯苯不需分离而直接用于2,4-二氯氟苯的生产，为混合二氯苯的综合利用找到了出路。

以二氯苯为原料的合成路线避免了氯苯路线中生成具有爆炸性的二硝基氯苯为中间体而带来的隐患，安全性较好。

3 硝基苯类

3.1 对氯硝基苯

路线1。胡仲富等以价廉的对氯硝基苯为原料，先氟代得到对氟硝基苯，然后氯化制得3-氯-4-氟硝基苯，再高温氯代得到目标产品，总收率达70.7%[18]。反应式为：

粗品经精馏后，2,4-二氯氟苯的质量分数可达99.5%。该路线具有较安全、三废少、成本低及产品纯等特点，对其他工艺路线有较强的竞争力。

路线2。韦正友等以对氯硝基苯为起始原料，经氟化、硝化和氯化反应制得2,4-二氯氟苯，总收率可达59.0%[19]。反应式为：

氟化反应以高沸点的环丁砜作溶剂，操作简单，提高了收率；氯化反应采用反应精馏的办法，并使用引发剂及光照，极大地提高了反应速率和产品收率。

路线3。张荣成等以对硝基氯苯为原料，经氯化、氟化、再氯化3步制得2,4-二氯氟苯，总收率达58%[20]。反应式为：

王为国等也以对氯硝基苯为原料，经催化氯化、氟化、热氯化3步反应制备2,4-二氯氟苯的工艺进行了研究，总收率可达73%[21]。

总的来说，以对氯硝基苯为起始原料的合成路线，原料来源丰富，反应平稳安全，成本相对较低，产品质量较好，对工业化生产具有一定的应用价值。

3.2 二氯硝基苯

周国华研究了分别以2,5-二氯硝基苯和3,4-二氯硝基苯为原料，经氟化、氯化得到2,4-二氯氟苯的合成工艺[22]。其中，2,5-二氯硝基苯为原料先经氟化制得5-氯-2-氟硝基苯，再经氯化得到2,4-二氯氟苯，收率为74.5%。反应式为：

3,4-二氯硝基苯经氟化得到3-氯-4-氟硝基苯，后用硝酰氯替代氯气进行氯代合成2,4-二氯氟苯，3-氯-4-氟硝基苯的转化率达95%，2,4-二氯氟苯的选择性为90%。反应式为：

3.3 2,4-二硝基氯苯

冯国祯等对以2,4-二硝基氯苯为原料合成2,4-二氯氟苯的工艺进行研究和改进，通过采用混合溶剂氟化，反应精馏氯化，解决了原工艺不安全问题，并使总收率得到明显提高[23]。

孟祥春采用2,4-二硝基氯苯为原料与KF反应得到2,4-二硝基氟苯，收率88.5%；2,4-二硝基氟苯在高温下与氯气反应生成2,4-二氯氟苯，收率82.5%，纯度可达99.5%以上[24]。反应式为：

3.4 2,4-二硝基氟苯

李志斌等对2,4-二硝基氟苯为原料合成2,4-二氯氟苯进行了研究，自行设计了反应装置，并使氯化、精馏一次完成，产品收率95%，纯度达98%以上[25]。反应式为：

吴守迪等研究了以2,4-二硝基氯苯为原料合成2,4-二氯氟苯的合成路线，得出了工业化生产的优化条件，在优化工艺条件下，2,4-二氯氟苯的总收率为63.2%，2,4-二氯氟苯的质量分数达99.5%[26]。

4 苯胺类

4.1 2,4-二氯苯胺

张继昌等采用2,4-二氯苯胺为原料，经重氮化得几乎定量的2,4-二氯苯胺重氮盐，后以氟硼酸置换，在加热分解得到2,4-二氯氟苯，收率50.2%，纯度达99.2%[27]。反应式为：

该路线原料易得，安全可靠，成本较低，产品纯度高，操作方便，反应条件温和，具有一定应用价值。

4.2 N-乙酰苯胺

郭惠元等以医药磺胺的中间体N-乙酰苯胺氯化，经氯化、脱酰、重氮化、热分解而制得2,4-二氯氟苯，并通过改进后处理，使收率达76.8%[28]。反应式为：

周国华以N-乙酰苯胺为原料，先经氯化脱羧得到2,4-二氯苯胺，收率73%；再经重氮化反应、加热分解得到2,4-二氯氟苯，收率58.2%[22]。该路线氯化反应容易进行，但重氮氟硼酸盐热分解因反应剧烈不易控制，对工艺要求较高，若处置欠当，则热解残物呈焦油状，收率不容易提高，甚至有爆炸的隐患，另外生产成本也偏高。

4.3 3-氯-4-氟苯胺

周国华研究了3-氯-4-氟苯胺为原料，通过Sandmeyer反应制备2,4-二氯氟苯，收率为88.2%[22]。反应式为：

该工艺路线较为成熟，产品质量很高。

5 间位油

笔者课题组以硝基氯苯副产物——间位油为原料（其中的间硝基氯苯不与反应），采用前处理、无溶剂高效氟代、分离、氯化法生产出高质量的2,4-二氯氟苯，不仅充分利用了间位油中的对硝基氯苯和邻硝基氯苯组分，同时还能获得纯度高的间硝基氯苯。反应式为：

采用无溶剂高效氟代技术，避免了高沸点溶剂的使用和回收，大大缩短了工艺流程，节约了能源和消耗。在特殊设计的氟化反应器中，以膨化型氟化钾作氟化试剂、添加高效的相转移催化剂，大大增加氟代效率，转化率达到99.5%。

6 结语

全球氟喹诺酮类抗生素市场的快速增长，尤其是在2000年以后，环丙沙星、诺氟沙星等氟喹诺酮类抗生素经历了快速发展时期。对其重要中间体——2,4-二氯氟苯的需求量也在逐年增加，这为2,4-二氯氟苯的开发提供了一个充满活力的市场。因此，2,4-二氯氟苯合成工艺的研究对氟喹诺酮类抗生素的发展很有必要。紧密跟踪当前2,4-二氯氟苯的研究状况，并对现有的各种合成工艺路线进行深入的研究与分析，加强对其开发研究，必将会促使2,4-二氯氟苯的合成技术水平不断完善和提升，这将进一步促进相关含氟精细化学品的蓬勃发展。

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