兰索拉唑预防长期非类固醇抗炎药相关胃和十二指肠溃疡的效果观察

申利敏

兰索拉唑预防长期非类固醇抗炎药相关胃和十二指肠溃疡的效果观察

申利敏

目的观察小剂量兰索拉唑预防长期非类固醇抗炎药（NSAID）致胃或十二指肠溃疡的效果。方法研究采用前瞻、随机对照方法，比较兰索拉唑与雷尼替丁预防长期NSAID胃或十二指肠溃疡的效果，患者随机分为观察组（兰索拉唑组，366例）和对照组（雷尼替丁组，362例），观察至少12个月。结果观察组研究开始后91、181、361 d胃或十二指肠溃疡累积发生率分别为3.3%、5.9%、12.7%；对照组分别为18.7%、28.5%、36.9%。观察组溃疡发生风险显著低于对照组（P＜0.0001），风险比HR为0.2510（95%CI 0.1400-0.4499）。长期随访观察小剂量兰索拉唑安全性良好，腹泻是最多见的不良反应。结论兰索拉唑对于接受长期NSAID治疗的胃或十二指肠溃疡病史患者降低溃疡复发风险优于雷尼替丁。

消化性溃疡；非类固醇抗炎药；预防；兰索拉唑；雷尼替丁

非类固醇抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）广泛用于治疗类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA），已知其可破坏胃黏膜屏障，降低对胃酸的抵抗力，从而引发胃或十二指肠溃疡［1-2］。荟萃研究表明，NSAID使用者与未使用者相比其胃肠道（gastrointestinal，GI）不良事件发生高2.74倍，而在高危险患者这种风险明显增加，如年龄在60岁以上、先前有GI病史、同时使用激素等［1-3］。临床指南建议，对于GI事件如出血等应中止NSAID治疗［4］。但是，NSAID使用者包括需要长期NSAID治疗者如RA，这些患者中止治疗可能使该病复发加重因而是不现实的。故对于需要长期使用NSAID治疗的患者预防其相关GI事件是十分重要的。一些研究建议对于NSAID治疗患者使用米索前列醇、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）、组织胺H2受体拮抗剂（histamine H2receptor antagonists，H2RAs）进行预防［3］。根据现有的证据，专家共识［4］建议以PPIs作为预防NSAID相关GI损伤的首选药物。然而，到目前为止，小剂量兰索拉唑预防NSAID诱发消化溃疡的临床研究较少。本研究的目的在于观察小剂量兰索拉唑预防长期非类固醇抗炎药（NSAID）相关胃或十二指肠溃疡的效果。

资料与方法

一、病例选择

本研究得到医院医学伦理学委员会批准，所有患者知情同意。入选患者符合以下标准：长期使用NSAID药物，经内镜检查证实先前有胃或十二指肠溃疡史。排除标准：活动性上消化道出血、阿司匹林相关哮喘、NSAID过敏或其他过敏史、手术史或计划手术治疗、严重肝病或肾病史、重症心功能不全、血液系统疾病、肿瘤。入选病例共728例，随机分为观察组366例，对照组362例，两组一般资料见表1。

二、方法

观察组给予兰索拉唑（湖北华世通潜龙药业有限公司，140312）15 mg每天1次，对照组给予雷尼替丁（上海云峰药业有限公司，140806）150 mg每天2次。当内镜诊断为溃疡或改变使用NSAID药物时终止。

结果

一、疗效分析

胃或十二指肠溃疡的累积数，至研究结束时观察组为30/366（8.2%），对照组为92/362（25.4%），见表2。第91、181、361 d时溃疡估计累积值观察组分别为3.3%（95%CI 0.45～6.18）、5.9%（95%CI 1.87～9.83）、12.7%（95%CI 5.85～19.59），对照组分别为18.7%（95%CI 12.27～25.07），28.5%（95%CI 20.69～36.39）、36.9%（95%CI 27.51～46.35）（图1）。相对于对照组来说，观察组的HR为0.2510（95%CI 0.1400～0.4499），这意味着风险降低74.9%，差异有统计学意义（P＜0.0001）。

图1　胃或十二指肠溃疡累积发生率的Kaplan-Meier估计

对于次要终点（表2），发生胃或十二指肠溃疡或出血的风险观察组显著低于对照组（P＜0.0001）；同样，治疗无效率观察组亦明显低于对照组（P＜0.0001）。根据基础变量确定的亚组其降低胃或十二指肠溃疡风险程度相似（表3）。

表1　两组一般资料比较

表2　危险例数各亚型发生胃十二指肠溃疡比较［n（%）］

表3　根据基础变量确定亚组胃或十二指肠溃疡危险因素分析

幽门螺杆菌阳性和阴性亚组分析显示溃疡风险下降，HR分别为0.1798（95%CI 0.0740～0.4369；P＜0.0001）和0.3327（95%CI 0.1504～0.7361）；再则，经基础变量校正后HR估计为0.272（95%CI 0.146～0.504；P＜0.0001），见表4。分析溃疡复发部位显示，这些患者中26例（42.6%）溃疡复发是在相同的部位。

表4　利用基础变量进行多变量Cox回归分析结果

根据改良Lanza计分评估GI损害，结果显示由治疗开始，观察组趋向于改善，而对照组恶化，开始治疗后6个月差异有统计学意义。

二、不良事件

观察组不良事件（表5）主要为腹泻鼻咽炎，对照组则为反流性食管炎。共8例死亡：观察组4例死于坏死性胰腺炎和心肌梗死，对照组4例死于胰腺癌和心力衰竭。

表5　两组不良事件比较［n（%）］

讨论

NSAID相关溃疡危险因素包括高龄［1］、溃疡或GI出血病史［3］以及使用抗凝血药物［4］。本研究首次为临床使用15 mg/ d兰索拉唑预防NSAID相关溃疡复发提供研究资料。NSAID对于环氧化物酶（cyclooxygenase，COX）抑制，降低前列腺素生成，通过破坏黏膜对胃酸的抵抗而诱发胃或十二指肠溃疡。就此而言，兰索拉唑和硫糖铝这两种药物，增强十二指肠黏膜新生，使转化生长因子α（transforming growth factor-α，TGF-α）水平及上皮生长因子受体（epidermal growth factor酌，EGF-酌）增加［5］。根据这些发现，小剂量兰索拉唑与雷尼替丁相比具有更强大的对抗NSAID相关溃疡复发的作用。

鉴于目前临床证实有效预防长期使用NSAID相关溃疡的药物不多，而且对于高危险患者采取安慰剂不符合医学伦理学原则，故本研究采用兰索拉唑和雷尼替丁作为治疗，因为后者在临床上治疗和预防溃疡复发有效。另外，与其他长期临床研究不同的是，本研究未采用频繁的内镜检查，目的是减少患者的痛苦和经济负担。

研究结果显示：观察组研究开始后91、181、361 d胃或十二指肠溃疡累积发生率分别为3.3%、5.9%、12.7%；对照组分别为18.7%、28.5%、36.9%。观察组溃疡发生风险显著低于对照组（P＜0.0001），风险比为0.2510（95%CI 0.1400～0.4499）。长期随访观察小剂量兰索拉唑安全性能良好，鼻咽炎和腹泻是最多见的不良反应。研究结果提示：兰索拉唑对于接受长期NSAID治疗的胃或十二指肠溃疡病史患者降低溃疡复发风险优于雷尼替丁。

1 Thomson AB，Sauve MD，Kassam N，et al.Safety of the long-term use of proton pump inhibitors.World J Gastroenterol，2010，16（19）：2323-2330.

2 Vergara M，Catalán M，Gisbert JP，et al.Meta-analysis：role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users.Aliment Pharmacol Ther，2005，21（12）：1411-1418.

3 Fukase K，Kato M，Kikuchi S，et al.Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer：an open-label，randomized controlled trial.Lancet，2008，372（9636）：392-397.

4 Park SH，Cho CS，Lee OY，et al.Comparison of prevention of NSAID-induced gastrointestinal complications by rebamipide and misoprostol：a randomized，multicenter，controlled trial-STORM study.J Clin Biochem Nutr，2007，40（2）：148-155.

5 Graham DY，Agrawal NM，Campbell DR，et al.Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs：results of a double-blind，randomized，multicenter，active-and placebo-controlled study ofmisoprostol vs lansoprazole.Arch Intern Med，2002，162（2）：169-175.

（本文编辑：李明松）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.06.029

458030河南鹤壁市人民医院消化科

三、结局观察

主要终点为胃或十二指肠溃疡复发。次要终点为胃和（或）十二指肠出血、或黏膜损害（改良Lanza计分）、出现GI症状，因治疗无效而中止。

四、随访

内镜检查每12周1次，6个月后每24个月1次。如果患者怀疑有与溃疡相关症状和体征及GI出血指征时可随时检查。每4周检查血压、临床实验室检查（生化、血液、尿液分析）、依从性检查、不良事件。内镜证实溃疡复发患者给予全量PPI治疗至溃疡愈合。

五、统计学分析

人口学特征和不良事件的组间比较采用字2检验或t检验，主要和次要终点估计采用Kaplan-Meier方法，组间比较采用秩和检验。所有分析采用SAS软件包。取P＜0.05表示差异有统计学意义。

2015-03-25）