不同化疗方案联合同步放疗对中晚期食管癌的效果观察

管志峰，谭　程，夏晓洁，丁　华，蔡　晶*

（1南通市肿瘤医院放疗科，江苏226361；2南通大学医学院）

不同化疗方案联合同步放疗对中晚期食管癌的效果观察

管志峰1，谭程1，夏晓洁2，丁华1，蔡晶1*

（1南通市肿瘤医院放疗科，江苏226361；2南通大学医学院）

目的：初步评价中晚期食管癌患者使用雷替曲塞/奈达铂同步放化疗的有效性和安全性。方法：将60例Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者随机分为雷替曲塞/奈达铂方案联合放疗组与氟尿嘧啶/奈达铂联合放疗组，每组30例，放疗剂量为60～66Gy/30～33次。药物剂量：雷替曲塞2.6mg/m2，奈达铂80～100mg/m2，氟尿嘧啶375mg/m2连用5d，化疗分别于放疗d1和d29天应用。结果：雷替曲塞/奈达铂组获得完全缓解6例（20.0%），部分缓解17例（56.7%），无缓解或病情进展7例（23.3%），有效率76.7%。1、2年局部控制率分别为76.7%和43.3%，1、2年生存率分别为76.7%（95%CI：0.6～0.8）、50.0%（95%CI：0.3～0.6）。患者的急性放射性食管炎、白细胞下降、消化道反应发生率分别为100%、86.7%、13.3%；不良反应≥3级分别为6.7%、13.3%、3.3%。氟尿嘧啶/奈达铂联合放疗组获得完全缓解5例（16.7%），部分缓解17例（56.7%），无缓解或病情进展8例（26.7%），有效率73.4%。1、2年局部控制率分别为73.3%和40.0%，1、2年生存率分别为73.3%（95%CI：0.6～0.8）、46.7%（95%CI：0.3～0.6）。患者的急性放射性食管炎、白细胞下降、消化道反应发生率分别为100%、83.3%、26.7%；不良反应≥3级分别为13.3%、10.0%、10.0%。结论：雷替曲塞联合奈达铂同步放化疗对提高中晚期食管癌临床缓解率、生存率与氟尿嘧啶/奈达铂联合放疗相似，但总体不良反应轻。

癌雷替；奈达铂；氟尿嘧啶；同步放化疗；中晚期食管癌

中晚期食管癌的治疗方案大多主张同步放化疗，常用的化疗方案为顺铂+氟尿嘧啶，或紫杉醇+顺铂，但不良反应往往较重，相当一部分患者难于耐受，影响治疗效果。如何不影响疗效，而又能降低治疗的不良反应，增加治疗的耐受性，是目前食管癌治疗研究的热点。本文对我院放疗科2013年5月—2015年5月就诊的60例Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者，分为雷替曲塞/奈达铂方案与氟尿嘧啶/奈达铂方案联合放疗两组进行疗效比较，现将结果报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料60例患者为中晚期食管鳞癌初诊患者，病理组织学确诊为食管鳞状细胞癌。纳入标准：初治食管鳞癌，年龄＜70岁；KPS评分≥70分；食管X线片显示无食管瘘或食管穿孔趋势；无上消化道出血；临床分期Ⅱ～Ⅲ期（参考国内制定的《非手术治疗食管癌临床分期》进行分期［1］）；无明显化疗禁忌；无严重内科疾病；未接受过胸部放疗和全身化疗。排除标准：哺乳期妇女或孕妇；1月内进行过放化疗或参加过其他临床试验者。雷替曲塞/奈达铂联合放疗组（A组）30例，男21例，女9例；年龄40～77岁，其中年龄≥60岁23例，＜60岁7例，中位年龄65岁；颈段3例，胸上段8例，胸中段16例，胸下段3例；Ⅱ期9例，Ⅲ期21例。氟尿嘧啶/奈达铂联合放疗组（B组）30例，男22例，女8例；年龄40～76岁，其中年龄≥60岁21例，年龄＜60岁9例，中位年龄64岁；颈段4例，胸上段7例，胸中段15例，胸下段4例；Ⅱ期10例，Ⅲ期20例。

1.2治疗方法

1.2.1化疗方案：雷替曲塞2.6mg/m2，d1+奈达铂80～100mg/m2，d1，奈达铂80～100mg/m2，d1+氟尿嘧啶375mg/m2，d1～5，于放疗d1、d29天开始应用。如第1疗程化疗出现Ⅲ度骨髓抑制，第2疗程化疗药物剂量则减为正常剂量的80%；如出现Ⅳ度骨髓抑制，则不行第2疗程化疗。

1.2.2放疗方案：6MV-X线外照射，采用直线加速器。肿瘤大体靶区（GTV）为CT，食管造影可见病灶，包括原发肿瘤及短径＞1.0cm的淋巴结，食管气管沟的淋巴结即使短径＜1.0cm，也考虑为转移灶归入GTV。临床靶区（CTV）不进行淋巴结引流区预防照射，食管原发灶上下外放3cm，参考文献勾画［2］。临床靶区（PTV）为CTV外扩8～10mm。计划靶区（PTV）采用三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT）。计划评价要求95%处方剂量照射95%PTV，照射剂量为60～66Gy/30～33次，1次/d，5次/w，治疗6～6.5w。肺平均照射剂量（MLD），双肺V20，脊髓受量，心脏V30、V40分别要小于等于13Gy，25%～28%，45Gy，40%，30%。

1.2.3疗效、不良反应评价及随访：根据RECIST评价标准评定疗效。CR率+PR率为总有效率（ORR）。局部控制时间（PFS）：治疗开始当天至疾病进展的时间；生存时间（OS）：治疗第1天至死亡或末次随访时间。治疗相关毒性反应依据NCI-CTC2.0版进行Grade分级，每周评估并记录患者的治疗相关不良反应1次，统计不良反应分级记录最严重的1次。放疗DT36～40Gy/18～20次时复查食管造影，DT60～66Gy/30～33次时复查食管造影及胸部CT，进行近期疗效评价。放疗结束后1个月进行首次随访，再次评价近期疗效，后每3月随访1次。末次随访时间为2015年5月，中位随访时间17.5个月（5～24个月），2例失访，全组随访率95.0%。

1.3统计学处理使用SPSS 16.0软件包进行数据分析。计数资料组间差异性比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1治疗完成情况 （1）雷替曲塞/奈达铂联合放疗组：有2例患者因严重的不良反应而中断放疗（6.7%）。因不良反应而延迟放疗的中位时间为2天（1～3天），不良反应经对症处理后症状均得到有效缓解并继续放疗，100%患者完成了放射治疗，其中28例（93.3%）患者进行了2个疗程的同步化疗。该组有3例发生Ⅲ度以上骨髓抑制而延迟了第2疗程的化疗。1例患者因Ⅳ度骨髓抑制未行第2疗程化疗。（2）氟尿嘧啶/奈达铂联合放疗组：有3例患者因严重的不良反应中断放疗（10.0%）。因不良反应而延迟放疗的中位时间为2.3d（1～4d）。经对症处理后不良反应均得到有效缓解，100%患者完成了放射治疗。27例（90.0%）患者完成了2个疗程的同步化疗。1例患者因消化道反应达3级，第2疗程减量化疗。1例因重度放射性食管粘膜损伤拒绝行第2周期化疗。3例患者因发生Ⅲ度骨髓抑制而延迟第2疗程的化疗。未出现Ⅳ度骨髓抑制病例。

2.2疗效评价 （1）雷替曲塞/奈达铂联合放疗组：CR 6例（20.0%），PR 17例（56.7%），无缓解或病情进展7例（23.3%），有效率76.7%。1、2年局部控制率分别为76.7%和43.3%，1年生存率为76.7%（95% CI：0.6～0.8）、2年生存率为50.0%（95%CI：0.3～0.6）。至最后一次随访，10例发生远处转移：其中5例发生远处淋巴结转移，3例肺部转移，2例多发转移。（2）氟尿嘧啶/奈达铂联合放疗组：CR 5例（16.7%），PR 17例（56.7%），无缓解或病情进展8例（26.7%），有效率73.4%。1、2年局部控制率分别为73.3%和40.0%，1年生存率分别为73.3%（95%CI：0.6～0.8）、2年生存率为46.7%（95%CI：0.3～0.6）。至最后一次随访，11例发生远处转移：其中6例发生远处淋巴结转移，3例肺部转移，2例多发转移。见表1。

表1　两组食管癌患者的疗效　例（%）

2.3不良反应两组最常见的不良反应为食管炎、骨髓抑制及胃肠道反应。食管炎主要表现为进食痛，两组发生率100%，其中雷替曲塞组3级毒性2例，未出现4级毒性，氟尿嘧啶组3级毒性4例，4级毒性1例，经抗炎消肿及口服药物促进食管粘膜修复等积极对症治疗后症状均可有效缓解。骨髓抑制：雷替曲塞组发生率86.7%，其中3级以上骨髓抑制发生率13.3%；氟尿嘧啶组发生率83.3%，3级以上骨髓抑制发生率10.0%。胃肠道不良反应主要表现为恶心、呕吐、食欲下降，进食减少，雷替曲塞组发生率13.3%，其中3级以上发生率3.3%；氟尿嘧啶组发生率26.7%，其中3级以上发生率10.0%。见表2。

表2　两组同步放化疗食管癌患者的不良反应Grade分级比较　例

3　讨　论

同步放化疗目前是不可或不愿手术切除食管癌的标准治疗方案［3］，近年来同步放化疗在食管癌治疗中的地位越加突出。2014年NCCN指南提示T1bN+ M0、T2-T4a，N0-1M0分期的食管癌，病灶长度大于2cm或非高分化的可手术食管癌，建议术前行同步放化疗。但部分患者因难以耐受治疗相关不良反应而推迟或中断治疗，进而影响局控率及生存率。

目前食管癌同步放化疗常规推荐的化疗方案为顺铂+5-Fu。顺铂的消化道反应及肾毒性相对较大；5-Fu是治疗中晚期食管癌的经典化疗药物之一［4］，5-FU给药时间长，对食管粘膜的毒性较大，与放疗联合会加重食管粘膜损伤。食管癌的发病年龄高峰期为50～70岁，大多为中老年患者，化疗耐受性较差。因此，放疗界一直在努力寻找低毒、有效、耐受性好的食管癌同步放化疗的化疗方案。

雷替曲塞为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，通过还原型叶酸甲氨蝶呤（一种细胞膜载体）进入细胞，在细胞胞内被叶酸聚谷氨酸合成酶代谢，并合成多聚谷氨酸化合物，能阻碍细胞DNA的合成，并长时间发挥作用，目前主要用于治疗晚期结直肠癌［5］。普遍报道雷替曲塞在结直肠癌及胃癌、头颈部肿瘤中有良好的效果及较低的不良反应，疗效与氟尿嘧啶近似，但不良反应相对较低［6-8］。近几年国内也有不少报道雷替曲塞在食管癌中的应用，夏铀铀等［9］的研究认为雷替曲塞/奥沙利铂同步放化疗治疗食管癌的有效率及2年OS均优于单纯放疗，且患者的耐受性良好，值得进一步临床研究，但该研究未进行与传统铂类+氟尿嘧啶类方案同步放化疗的比较。

本研究表明，雷替曲塞/奈达铂放化疗治疗中晚期食管癌的近期有效率为79.97%、1年生存率76.7%，2年生存率50.0%，稍优于氟尿嘧啶/奈达铂组。雷替曲塞联合奈达铂同步放化疗的常见不良反应为食管炎、骨髓抑制、消化道反应。与氟尿嘧啶联合奈达铂同步放化疗相比，食管炎及消化道反应明显降低，而骨髓抑制及肝脏毒性类似。雷替曲塞联合奈达铂同步放化疗组患者最常见的≥3级不良反应是食管炎和白细胞减少。多数不良反应较轻，经对症处理后均能得到有效控制，未影响治疗的持续性。雷替曲塞联合奈达铂同步方案不良反应较轻，且雷替曲塞给药时间短，提高了治疗的依从性和耐受性。

综上所述，雷替曲塞/奈达铂同步放化疗是中晚期食管癌有效的治疗方案，与氟尿嘧啶/奈达铂联合放疗相比，1、2年局部控制率及生存率相似，但总体不良反应更轻，安全性较好，给药方便。然而本研究病例数较少，且为单中心研究，也未进行分层分析，疗效评价有一定的局限性，值得临床进一步研究。

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R735.1

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1006-2440（2015）06-0624-03

2015-09-10

蔡晶，E-mail：cj7227@sina.com