高良姜胶囊成型工艺研究△

秦贞苗，李海龙，谭银丰，罗喻超，李永辉，陈峰，张俊清，李友宾*

(1.海南省药用植物研究与开发重点实验室，海南 海口 571101；2.海南医学院 药学院，海南 海口 571101)

·中药工业·

高良姜胶囊成型工艺研究△

秦贞苗1,2，李海龙1,2，谭银丰1,2，罗喻超2，李永辉1,2，陈峰1,2，张俊清1,2，李友宾1,2*

(1.海南省药用植物研究与开发重点实验室，海南 海口 571101；2.海南医学院 药学院，海南 海口 571101)

目的：筛选高良姜胶囊的成型辅料及工艺条件。方法：采用单因素试验，以吸湿率、成型性、休止角、临界相对湿度等作为评价指标，筛选制粒最佳辅料，并确定囊壳及装量。结果：最佳制粒工艺条件为高良姜浸膏与辅料按1∶5混匀，以40%乙醇为润湿剂，过30目筛制粒，选用1号胶囊，每粒装量0.210 g，生产车间相对湿度控制在76%以下。结论：该成型工艺合理、可行，可为大生产提供依据。

高良姜胶囊；成型工艺；吸湿率；休止角；临界相对湿度

高良姜为姜科植物高良姜AlpiniaofficinarumHance的干燥根茎，性热，味苦，具有温胃散寒，消炎止痛的功能，临床上常用于治疗脘腹寒痛、胃寒呕吐、消化不良、嗳气吞酸等病症[1-2]。为了便于服用且更好发挥其疗效，将高良姜制成胶囊剂。中药浸膏黏度大，易吸湿，不能直接填充胶囊，因此本试验对不同辅料进行考察，优选出最佳的高良姜胶囊处方。

1 仪器与材料

电热恒温鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)；电子分析天平(上海梅特勒-托利多仪器有限公司)。

高良姜浸膏(实验室自制)；可溶性淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶均为药用(安徽山河药用辅料股份有限公司)；试剂为分析纯。

2 方法与结果

2.1 填充剂的筛选

2.1.1 单一辅料颗粒的制备 分别称取高良姜浸膏和辅料，均匀混合制软材，过30目筛制粒，置干燥器中24 h以上，脱湿至恒重，备用。辅料与浸膏配比见表1。

表1 单一辅料与浸膏配比 /g

2.1.2 吸湿百分率的测定 分别取少量2.1.1中的样品，置恒重的称量瓶中，精密称定后置盛有饱和氯化钠溶液(相对湿度约75%)的干燥器中，分别于2、6、12、24、36、48、72 h精密称重，每个样品平行做2份，按公式2-1计算吸湿率，取平均值。以时间为横坐标，吸湿率为纵坐标绘制吸湿曲线[2]，见图1。

公式2-1

图1 不同样品不同时间下的吸湿率(%)

2.1.3 休止角的测定 采用固定漏斗法，将3只漏斗串联，最低漏斗的下口距水平放置的坐标纸1 cm，小心将2.1.1中的颗粒沿漏斗壁倒入最上端漏斗中，直到坐标纸上形成的颗粒圆锥体尖端接触到最下端漏斗口为止，由坐标纸测量出圆锥底部的直径(2R)，按公式2-2、2-3计算出休止角α。平行测定3次，计算平均值[3]。结果见表2。

公式2-2

公式2-3

式中：H为药粉圆锥体高度(cm)，R为颗粒圆锥体底部半径(cm)。

由以上试验结果可知，单一辅料制备的颗粒吸湿程度排序：甘露醇<微晶纤维素<糊精<可溶性淀粉<预胶化淀粉；流动性情况：甘露醇<可溶性淀粉<预胶化淀粉<糊精<微晶纤维素。可溶性淀粉和糊精吸湿率相近，单独使用淀粉时软材过黏，不易制颗粒；而糊精制出的软材硬度较大，有结块现象，因此考虑将可溶性淀粉、糊精作为填充剂联合使用。

表2 不同样品吸湿率和休止角测定结果

2.2 润滑剂的筛选

为了改善颗粒的流动性，可加入适量的润滑剂。分别选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉为润滑剂制备颗粒，按2.1.3中的方法测定休止角，考察其对颗粒的助流效果。结果见表3。

表3 不同润滑剂休止角测定结果

由以上试验结果可知，3种润滑剂均可改善颗粒的流动性，且效果相近。微粉硅胶不但具有很好的流动性，而且可作为内干燥剂，吸收水分，增强药物的稳定性，因此选用微粉硅胶作为润滑剂。

2.3 润湿剂浓度的筛选

本试验以30%、40%、50%、60%浓度的乙醇作为湿法制粒的备选润湿剂，依据“手握成团，轻压即散”的经验控制用量，以制粒过程中软材的性状和制得颗粒的效果作为指标，筛选出适宜的乙醇浓度。结果见表4。

表4 不同浓度润湿剂制粒情况

由以上结果可知，当乙醇浓度为40%时，物料可以达到“手握成团，轻压即散”的要求，制得的颗粒适中，颜色均匀。综合考虑，选择浓度为40%的乙醇作为润湿剂。

2.4 浸膏与辅料比例的优化

通过预试验，分别称取高良姜浸膏与辅料均匀混合，用40%乙醇作润湿剂制软材，过筛制粒，按2.1.2中的方法测定吸湿率。见表5。

表5 不同比例辅料制粒情况的比较

由以上结果可知，浸膏和辅料的比例为1∶5及糊精和可溶性淀粉的比例为2∶1时，所制的软材黏度适宜，颗粒成型性好。

2.5 验证试验

按照以上筛选的结果，分别称取高良姜浸膏和辅料，过100目筛2次，混匀，然后加入40%乙醇制软材，过30目筛制粒，置55 ℃烘箱中1 h后，取出冷却，过30目筛整粒，再置60 ℃烘箱中12 h。收集不能通过80目筛但能通过10目筛的颗粒，计算合格率。制备出3批颗粒，所得颗粒的合格率分别为94.3%、96.7%、93.1%，成型性好且比较稳定，表明该工艺重复性好，合理可行。

2.6 颗粒物理特性考察

按选定的工艺制备颗粒，测定临界相对湿度、休止角，同时确定胶囊装量，考察生产过程中颗粒的流动性和环境湿度要求。

2.6.1 临界相对湿度的测定[4]将制备好的颗粒干燥至恒重，取7份颗粒，每份约1 g，平铺于恒重的称量瓶底部。精密称定后，分别置于表6中盛有7种不同浓度硫酸(H2SO4)溶液或不同过饱和盐溶液的干燥器内(称量瓶盖打开)，于室温下放置7 d后，取出精密称量，计算吸湿率。以相对湿度为横坐标，吸湿率为纵坐标，绘制颗粒吸湿曲线，在曲线徒增部分和平缓变化部分分别做切线，两切线相交对应的横坐标即为临界相对湿度。结果见图2。

表6 不同相对湿度条件下颗粒的吸湿率

图2 高良姜胶囊颗粒的吸湿平衡曲线

由以上试验结果可知，该颗粒的临界相对湿度(CRH)为76%，故在胶囊的生产和贮藏时，环境的相对湿度应控制在76%以下。

2.6.2 休止角的测定 按2.1.3项下的方法，重复3次，测定结果分别为26.565°、27.158°、25.734°。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好。一般认为α≤30°时流动性好，α≤40°时可以满足生产过程中的流动性需求。由试验结果可知，高良姜胶囊颗粒的休止角小于30°，表明本品流动性好，易于分装，可保障胶囊装量差异。

2.6.3 手动空心胶囊的试装 取同一型号的胶囊置于100粒胶囊板中，用制备好的颗粒将胶囊壳填充至满，根据装量差异检查法[5]，对其装量差异进行检查。结果见表7。

表7 高良姜胶囊装量差异结果 /mg

根据临床及药效学试验结果，高良姜每天服用生药量11 g，提取物的出膏率为2.8%，即11 g的生药可得0.308 mg的提取物。根据辅料配比优化结果，提取物和辅料量配比为1∶5，即每天需服用胶囊内容物为1.848 g。结合表7的试验结果，本品选择1号胶囊填充，每粒装量0.210 g，每日服用9粒。

3 讨论

3.1通常中药浸膏黏度大，吸湿性强，直接制粒有一定难度。本试验考察了不同辅料与浸膏混合后吸湿率的情况，结果表明：甘露醇吸湿性最小，但其制作的软材黏度大，容易粘筛，成型性不好，且价格较贵；预胶化淀粉的吸湿率最大，这对于颗粒的防潮有很大的影响，因此不予考虑；可溶性淀粉、糊精吸湿率相近，单独使用淀粉时软材过黏，不易制颗粒，而糊精制出的软材硬度较大，有结块现象，因此将可溶性淀粉和糊精联合使用。

3.2因本提取物中含有的二苯基庚烷类物质，使稠浸膏不能直接采用真空干燥等方法获得浸膏粉，需加入适量辅料与之混合，采用湿法制粒技术制成颗粒灌装胶囊。这样所需的辅料量相对较大，因此处方中加入微粉硅胶，其具有很好的流动性，可以作为助流剂改善颗粒的流动性，而且可作为内干燥剂，吸收水分，以增强药物的稳定性。目前在实验室进行小量制备，采用手工过筛工艺进行制粒，存在一定的不稳定性，但可为以后大生产设备制粒提供基础依据。

3.3水分对固体制剂的稳定性有很大的影响，中药固体制剂在制备和储藏过程中经常容易发生吸湿的现象，从而引起其他变化。通过试验测定该颗粒的临界相对湿度(CRH)为76%，因此胶囊成型的环境相对湿度控制在76%以下，可以防止因颗粒的吸湿而潮解结块并导致药物降解变质。

[1] 李洪福，李永辉，王勇，等.高良姜化学成分及药理活性的研究[J].中国实验方剂学杂志，2014，20(7)：236-244.

[2] 吕玮，蒋伶活.高良姜的化学成分及药理作用[J].中国药业，2006，15(3)：19-21.

[3] 牟洪，刘树民，杨补科，等.刺五加胶囊成型工艺[J].中国实验方剂学杂志，2011，17(14)：4-6.

[4] 李琼，曾锐，张海先.参芪胶囊成型工艺研究[J].西南民族学院学报(自然科学版)，2013，39(4)：508-511.

[5] 陈娟，王瑞，戚欢阳，等.中药复方愈溃胶囊成型工艺研究[J].时珍国医国药，2012，23(1)：182-183.

[6] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[S].北京：中国医药科技出版社，2010：附录IL.

Study on Formulation Technology of Alpiniae Officinarum RhizomaCapsule

QIN Zhenmiao1,2，LI Hailong1,2，TAN Yinfeng1,2，LUO Yuchao2，LI Yonghui1,2，CHEN Feng1,2，ZHANG Junqing1,2，LI Youbin1,2*

(1.Hainan Provincial Key Laboratory of R&D of Tropical Herbs，Haikou 571101，China；2.School of Pharmacy，Hainan Medical University，Haikou 571101，China)

Objective：To screen formulation excipients and technology of Alpiniae Officinarum Rhizoma capsule.Methods：With the formulation，percentage of moisture absorption，angle of repose and critical relative humidity as index，the suitable excipients were selected and the type and filling capacity of capsule was chosen by single factor method.Results：The optimal granulating technology was as following：the ratio of the Alpiniae Officinarum Rhizoma extract to excipients was 1∶5，40% ethanol as wetting agent，30 mesh，capsule 1，capsule weight of 0.210 g，critical relative humidity of 76%.Conclusion：The formulation technology is stable，reasonable，and can provide reliable basis for production.

Alpiniae Officinarum Rhizoma capsule；formulation technology；percentage of moisture absorption；angle of repose；critical relative humidity

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.8.020

2015-03-09)

海南省重大科技专项(ZDZX2013008-2)；海南省重点科技计划项目(ZDXM20110037)

*

李友宾，博士，研究员，研究方向：热带药用植物药效物质基础和新药开发；Tel：(0898)66895337，Email：1365260199@qq.com