中药复方治疗结肠癌的现状分析△

罗花，杜正彩，郭宏伟，王硕，黄庆，邓家刚*

(1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西医科大学 转化医学研究中心，广西 南宁 530021；3.广西药用植物研究所 西南濒危药材资源开发国家工程实验室，广西 南宁 530023)

·综述·

中药复方治疗结肠癌的现状分析△

罗花1，杜正彩1，郭宏伟2，王硕3，黄庆1，邓家刚1*

(1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西医科大学 转化医学研究中心，广西 南宁 530021；3.广西药用植物研究所 西南濒危药材资源开发国家工程实验室，广西 南宁 530023)

检索近10年来中药复方治疗结肠癌的相关文献139篇，对其中涉及实验研究与临床应用的62篇文献进行分析总结。结果显示，中药复方治疗结肠癌具有独特的优势，其中最常用的两大类中药复方为扶正培本与清热解毒，其治疗结肠癌的机制可能与抑制癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡、抑制癌细胞浸润与转移、逆转多药耐药等有关。

中药复方；结肠癌；实验研究；临床应用

结肠癌是结肠粘膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变，是常见的恶性肿瘤之一，其发病率在整个恶性肿瘤中居第3位[1]，且呈明显的逐年上升趋势[2]。目前西医治疗结肠癌的方法主要有手术、放疗、化疗以及三者联合治疗等方案，其毒副作用较大，且易引起肿瘤变异及耐药性的产生。中医认为结肠癌是机体正气不足、湿毒内结、凝滞而致病[3]，一般采用扶正固本、清利湿热、解毒消肿、化痰导浊等功能的中药复方进行治疗。本文对近10年来中药复方治疗结肠癌方面的文献进行整理与分析。

1 文献分析

以结肠癌和中药复方为关键词，检索中国知网数据库(CNKI)2005～2014年收录的相关文献共有139篇，其中实验研究32篇，临床应用30篇，涉及37个复方，69味药。实验研究的中药复方抑制结肠癌细胞增殖与凋亡的文献共有11篇，涉及9个中药复方；抑制癌细胞浸润与转移的文献共有10篇，涉及6个复方；逆转结肠癌细胞多药耐药性细胞的文献共有11篇，涉及7个中药复方。其中复方肠胃清的研究较多，有49篇文章。临床应用的复方主要分为两大类：扶正培本与清热解毒，其中扶正类11篇文献，涉及11个复方，黄芪、党参、白术使用频率最高；清热解毒类19篇文献，涉及4个复方，土茯苓使用频率最高。治疗结肠癌复方中使用频率较高的前10味中药见表1。

表1 治疗结肠癌复方中使用频率较高的中药

2 实验研究

中药复方主要通过抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡、抑制端粒酶活性、阻滞细胞周期进展、抑制结肠癌血管内皮生长因子形成、诱导结肠癌细胞自噬、抑制结肠癌细胞迁移等途径而发挥作用[4-6]。

2.1 抑制癌细胞增殖与诱导凋亡

细胞增殖失控与凋亡相关基因突变或表达异常造成的凋亡阻断，是导致肿瘤发生的主要原因。研究发现[7-8]，扶正抑癌方在体外具有抑制结肠癌lovo细胞的增殖与凋亡的作用，其含药血清可下调转化生长因子(TGF-β1)、细胞信号转导因子(Smad3)、磷酸化细胞信息转导分子(p-Smad3)的蛋白表达，促使细胞间质化转变。牛雪姣等[9]研究发现，扶正固本方水提物可干扰S期细胞DNA合成，并能抑制lovo体外增殖。学者通过研究发现，藤龙补中汤可阻滞G0/G1期的LS174T细胞，促进其凋亡，其机制可能与增加caspase-3、caspase-8、caspase-9活性有关[10-11]。严小军等[12]利用TUNEL法等研究发现，养阴化瘀解毒方可有效促进细胞凋亡，从而预防和治疗结肠炎相关性结肠癌前病变。王毅等[13]研究发现，肠复康可通过促进一氧化氮(NO)生成、线粒体凋亡途径激活caspase-3，导致HT-29细胞凋亡。张舒等[14]研究发现，复方肠泰可阻滞结肠癌SW180细胞G0/G1期及G2/M期的增殖。抑制结肠癌细胞增殖与诱导凋亡的复方见表2。

表2 抑制结肠癌细胞增殖与诱导凋亡的复方

2.2 抑制癌细胞浸润与转移

流行病学调查显示，大量肿瘤患者的死亡是肿瘤转移造成的。癌细胞的浸润与转移是密不可分的两个方面，浸润是转移的基础，转移的浸润的结果，浸润为转移铺平道路[18]。多项研究发现[19-21]，复方参七汤可使裸鼠肝转移血中的CK20mRNA表达相对值减少，nm23H1-NDPK呈阳性过表达，随着药物浓度增高，抑制有丝分裂指数逐渐减小，而抑制细胞集落形成增大，其杀伤作用也增强。据报道，在一些肿瘤细胞的浸润和转移过程中，上皮间充质细胞转化(EMT)的功能起着枢纽作用，Ⅱ型转化生长因子β受体(TGF-β)则被认为是诱导EMT的经典途径，而TβRⅡ的显负性突变可抑制TGF-β诱导β-catenin的核转运，从而减弱癌细胞迁移的能力[18]。另有[22-23]研究发现，扶正抑癌方能抑制结肠癌增殖，其含药血清可上调上皮细钙黏蛋白(E-cad)的表达，下调神经钙黏素(N-cad)的表达，降低TGF-β1，提高TβRⅡ的蛋白表达，抑制lovo细胞的EMT转变，降低lovo细胞的侵袭力和运动能力。新生的微血管是肿瘤浸润和转移的第一站。研究发现，肿瘤微血管越丰富，肿瘤浸润、转移等恶性潜能就越强。刘宣[24]等研究发现，健脾解毒方可通过下调血管内皮生长因子(VEGF)、环氧合酶2(COX-2)的表达而抑制人肠癌皮下移植瘤血管新生。抑制结肠癌细胞浸润与转移的复方见表3。

表3 抑制结肠癌细胞浸润与转移的复方

2.3 逆转多药耐药

由于肿瘤细胞产生耐受性之后对未接触过的、结构无关的、机制不同的肿瘤药物也具有耐受性，产生交叉耐药，所以对化疗方法治疗癌症产生的多药耐药的研究十分迫切[29]。研究发现[30，33]，肠胃清可协同顺铂、奥沙利珀及长春新碱等化疗药治疗结肠癌，并逆转人大肠癌耐长春碱细胞(HCT8/V)、结肠癌奥沙利铂耐药细胞(HCT116/L-OHP)等的多药耐药性，其与奥沙利铂联用时的协同作用机制可能与降低金属蛋白酶17(ADAM-17)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、B细胞淋巴瘤蛋白(BCL-2)以及提高P53蛋白的表达有关。另外有研究发现，左金丸、益元汤等对结肠癌耐药细胞也有逆转作用[34-35]。逆转多药耐药的复方见表4。

表4 逆转多药耐药的复方

3 临床应用

目前结肠癌的临床治疗主要有手术、免疫化疗、化学化疗以及中药等多种方案。由于结肠癌患者就诊时多为中晚期，医生多主张手术联合化疗、放疗及中药综合治疗。研究发现，各种治疗手段配合中医中药治疗，能延长患者生存期，降低肿瘤复发，减少肿瘤转移，提高机体免疫能力及生活质量[36-37]。

3.1 扶正培本

扶正培本类的中药复方具有提高人体免疫力、消除虚弱症候、扶助机体正气、纠正阴阳平衡、加强抵御和祛除病邪的能力，从而抑制肿瘤细胞的生长。中医认为正气不足、脾气亏虚、脏腑功能失调是肠癌发生、发展的根本原因，宜选用益气健脾类中药治疗[38]。益气健脾和益气养阴方也归属于扶正培本的范畴。杨满菊[39]研究发现，益气健脾方中医证候积分临床疗效有效率为86.7%，显著高于对照组的66.7%；其卡氏评分临床疗效有效率为90.0%，也显著高于西药组的70.0%；Ⅲ～Ⅳ期不良反应发生率为20.0%，显著低于西药组的73.3%。研究发现[40-41]，扶正抗癌方与化疗药或免疫疗法联用都能起到协同增效的作用，不仅可以减轻毒副作用，降低肿瘤复发与转移，还能增强癌细胞对放化疗的敏感性，提高结肠癌患者体力指数。谭光根等[42-43]研究发现，参芪扶正注射液联合化疗可提高外周血自然杀伤细胞(NK)活性，增加CD4细胞及辅助性T细胞/胞膜糖蛋白(CD4/CD8)，患者治疗有效率高达85%。扶正培本类复方组成药见表5。

表5 扶正培本类复方

3.2 清热解毒

清热解毒类的中药复方具有清热散结、泻火解毒的功能，可通过抗炎排毒、调节内分泌、增强免疫等作用阻滞肿瘤恶化与发展[46]。苦参注射主要由君药苦参，臣药白土茯苓组成，其中苦参善于清热燥湿、杀虫、利尿，白土茯苓善于解毒除湿、止痛，二药合用恰可达到清热利湿、凉血解毒、散结止痛的功能[47]。研究发现，复方苦参注射液与化疗药合用治疗结肠癌有协同作用，可提高机体免疫力，抗癌止痛，提高临床疗效，改善患者生活质量，且毒副作用较小[48]。另有报道，膈下逐瘀汤和复方斑蝥抑瘤胶囊在临床上也具有解毒增效、改善中晚期结肠癌患者生活质量的作用[49-50]。清热解毒类的中药复方组成药见表6。

表6 清热解毒类复方

4 结语

中药复方在我国应用历史源远流长，其多组分、多靶点、多途径的作用特点在治疗癌症时有独特的优势。笔者整理近10年治疗结肠癌的复方发现，大多数复方都是经验方，多以扶正培本、清热解毒为主，且与放化疗等手段结合治疗，可减轻毒副作用，提高患者免疫力，改善患者生活质量等。随着中医药现代化的兴起，人们逐渐开始利用实验手段探索这些复方治疗结肠癌的作用机制。目前探讨得出的可能机制：通过调节细胞周期，使其阻滞在某期；诱导凋亡caspase家族、Bcl-2家族、p53基因等诱导结肠癌细胞程序性死亡；下调发育信号途径TGF-Smads，改善因发育信号途径过度活跃导致的结肠癌；通过降低TGF-β1和提高TβRⅡ的蛋白表达，抑制结肠癌细胞的EMT转变，从而降低结肠癌细胞的侵袭力和运动能力；通过抑制COX-2，使PGE2等生成减少，调节相关下游基因蛋白的表达，抑制结肠癌新生血管形成，阻止肿瘤细胞增殖并促进其凋亡。然而中药复方成分复杂，研究结果难以全面反映其确切的作用机制，也无法确认起作用的主要成分。因此，对中药复方化学成分及入血成分的研究有待进一步开展。此外，对中药复方的君臣佐使配伍规律、配伍变化、药效基础变化及药效学间内在联系的研究也有待进一步深入。

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Analysis of TCM formulae Therapy for Treatment of Colon Cancer

LUO Hua1，DU Zhengcai1，GUO Hongwei2，WANG Shuo3，HUANG Qing1，DENG Jiagang1*

(1.Guangxi Traditional Chinese Medical University，Nanning 530001，China；2.Center for Translational Medicine，Guangxi Medical University，Nanning，Guangxi 530021，China；3.Institute of Guangxi Medicinal Plant，National Engineering laboratory of Southwest Endangered Medicinal Resources Development，Nanning 530023，China)

The literature about TCM formulae therapy for the treatment of colon cancer from 2005 to 2014 were researched.The total of 139 papers were founded and 69 of which about clinical research and experimental research were analyzed and summarized.The results showed that TCM formulae have had obvious advantages on colon cancer treatment and the most common TCM formulae for the treatment of colon cancer had the therapeutic principals of “Fuzheng Peiben”，and heat-clearing and detoxicating.The mechanism may be related to inhibit cancer cell proliferation and induce apoptosis，inhibition of cancer cell invasion and metastasis，reversing multi-drug resistance and so on.

TCM formulae；colon cancer；experimental research；clinical application

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.8.024

2014-11-19)

广西中药药效研究重点实验室(省级)开放课题(13-051-06-K7，14-045-12-K，811-031-05-K2)；广西科学研究与技术开发计划项目(14122008-22)；广西壮族自治区卫生厅中医药科技专项(GZPT13-35)；广西科学研究与技术开发计划课题(1355004-5)

*

邓家刚，教授，博士生导师，研究方向：中药理论及药效筛选、新药开发；E-mail：dengjg@tom.com