阿托伐他汀治疗大动脉粥样硬化狭窄性脑梗死的有效性分析

佟旭，周全，史楠，刘静华，李欣，曹亦宾

阿托伐他汀治疗大动脉粥样硬化狭窄性脑梗死的有效性分析

佟旭，周全，史楠，刘静华，李欣，曹亦宾

目的探讨阿托伐他汀治疗大动脉粥样硬化狭窄性脑梗死的有效性。方法于2012年12月—2014年2月前瞻性登记在唐山工人医院神经内科住院的缺血性卒中患者297例，根据入选与排除标准，并经颅脑磁共振、颅颈CT血管成像证实为大动脉粥样硬化狭窄性脑梗死的患者共121例。按照入院后是否给予阿托伐他汀治疗将患者分为他汀组79例和非他汀组42例。两组均给予常规治疗，他汀组在此基础上给予阿托伐他汀20～40 mg/d，疗程6个月。疗程结束后通过门诊复诊或电话随访，记录患者改良残疾程度量表(mRS)评分，记录预后良好及生活自理者。利用单因素和多因素Logistic回归分析阿托伐他汀能否改善大动脉粥样硬化狭窄性脑梗死患者的神经功能预后。结果两组年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、既往卒中史、吸烟、入院美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、抗凝、双联抗血小板、住院时间、责任血管狭窄程度、责任血管狭窄分布、血管狭窄分布、血管狭窄数目、牛津郡社区卒中项目(OCSP)分型比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。单因素Logistic回归分析显示，他汀组预后良好率(62.0%)和生活自理率(82.3%)均高于非他汀组(35.7%、59.5%)，差异有统计学意义〔OR=2.940，95%CI(1.351，2.940)，P=0.007;OR=3.157，95%CI(1.357，7.346)，P=0.008〕。多因素Logistic回归分析结果显示，是否服用阿托伐他汀是影响患者预后和生活自理的因素〔b=1.016，SE=0.410，Waldχ2=6.147，OR=2.463，95%CI(1.084，5.595)，P=0.031;b=1.209，SE=0.493，Waldχ2=6.003，OR=3.056，95%CI(1.104，8.461)，P=0.032〕。结论阿托伐他汀能够改善大动脉粥样硬化狭窄性脑梗死患者的短期预后。

阿托伐他汀;动脉粥样硬化;脑梗死;预后

佟旭，周全，史楠，等．阿托伐他汀治疗大动脉粥样硬化狭窄性脑梗死的有效性分析［J］．中国全科医学，2015，18(32):3977－3980．［www.chinagp.net］

Tong X，Zhou Q，Shi N，et al．Efficacy of atorvastatin in the treatment of arteriosclerosis－induced cerebral infarction［J］．Chinese General Practice，2015，18(32):3977－3980．

他汀类降脂药具有多效性，除了降低血清胆固醇的作用外，还通过改善血管内皮细胞功能、抗感染、抗氧化、抑制细胞增殖、调节血小板功能、改善脑血流侧支循环等途径(即他汀的非调脂作用)来延缓动脉粥样硬化进展、稳定动脉粥样硬化斑块。其既可用于卒中的一级和二级预防，又可用于卒中的急性期治疗［1－2］。2004年发表在Lancet Neurology杂志上的一项荟萃分析显示，他汀类药物可使5年内卒中相对危险性降低21%，绝对危险性减少0.9%，即每1 000例患者中可预防9例卒中事件，确证了他汀类药物在卒中一级预防中的作用［3］。2006年强化降低胆固醇水平预防脑卒中(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL)试验是奠定他汀类药物在卒中二级预防中作用的标志性研究，结果显示针对既往1～6个月内患有缺血性脑卒中的患者，与安慰剂相比，每日服用80 mg阿托伐他汀能够使卒中复发风险下降16%［4］。2013年一项荟萃分析纳入24项观察性研究，3项随机对照研究，共113 148例患者，结果显示卒中发生时正在接受他汀类药物治疗者90 d功能预后显著改善［5］。2013年美国心脏协会和美国卒中协会(American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA)更新急性缺血性卒中早期管理指南，明确了他汀类药物在缺血性卒中急性期的神经保护作用，推荐“缺血性卒中发病时已服用他汀类药物治疗的患者，在急性期继续他汀类药物治疗是合理的(Ⅱa类推荐，B级证据)”［6］。

但是，根据TOAST病因分型不同，他汀类降脂药是否适用于所有卒中亚型，学者间还存在争议［7－9］。Moonis［7］认为他汀类药物应该用于预防和治疗所有类型的缺血性卒中;而Furie［8］则认为仅有动脉粥样硬化性脑卒中患者才能从他汀类药物治疗中获益;另外，Selim等［9］认为全部类型的缺血性卒中使用他汀类药物治疗，结局尚不明确。时至今日，他汀类药物改善各种卒中亚型神经功能预后的相关探索仍在继续。本研究旨在探讨阿托伐他汀能否改善大动脉粥样硬化狭窄性脑梗死的短期预后。

1　资料与方法

1.1入选与排除标准入选标准:发病7 d内的大动脉粥样硬化狭窄性脑梗死;年龄18～80岁。排除标准:患有其他已知的严重威胁生命的疾病，如癌症晚期;生命体征不平稳或需要持续监护;本次发病前改良残疾程度量表(mRS)评分＞2分;精神错乱，不能完成检查;非症状性颅内、外大动脉狭窄;患者及家属拒绝。

1.2研究对象于2012年12月—2014年2月前瞻性登记在唐山工人医院神经内科住院的缺血性卒中患者297例，首先排除66例(其中年龄＞80岁2例，烟雾病2例，心源性栓塞5例，影像资料不全57例)，剩余231例患者均行颅脑磁共振成像(MRI)常规平扫+弥散加权成像(DWI)、颅颈CT血管成像(CTA)以明确有无新发脑梗死，有无大动脉粥样硬化性狭窄。根据患者的症状和体征、颅脑MRI+DWI、颅颈CTA结果，排除110例〔其中CTA正常89例，无症状性狭窄14例，短暂性脑缺血发作(TIA)7例〕。最后，纳入本研究的符合大动脉粥样硬化狭窄性脑梗死的患者121例(见图1)。

图1　患者入选流程图Figure1 Flow chart of the included patients

1.3分组方法按照入院后是否给予阿托伐他汀治疗将患者分为他汀组79例和非他汀组42例。两组均常规接受抗栓、改善脑供血、营养脑细胞等治疗，他汀组在此基础上口服阿托伐他汀(美国，辉瑞公司)20～40 mg/d，疗程6个月。

1.4方法

1.4.1一般资料采集记录患者性别、年龄、既往史(包括:高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、既往卒中、吸烟)、入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分、住院治疗方案(包括:抗凝、抗血小板、他汀类药物治疗)、住院天数。

1.4.2牛津郡社区卒中项目(Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP)分型根据Bamford等［10］提出的脑梗死OCSP分型方法，以原发的脑血管疾病所引起的最大功能缺损时的临床表现为依据，将脑梗死分为4个临床亚型:完全前循环梗死(total anterior circulation infarcts，TACI)、部分前循环梗死(partial anterior circulation infarcts，PACI)、后循环梗死(posterior circulation infarcts，POCI)、腔隙性梗死(lacunar infarcts，LACI)。

1.4.3影像学评估所有入组患者行颅脑MRI+DWI检查，结合患者存在局灶性神经系统缺损阳性体征，并以DWI异常高亮信号确定急性脑梗死病灶的部位和范围。采用美国通用公司生产的256层急速多排螺旋CT进行头颈联合CTA检查(主动脉弓上缘达颅顶)，后处理技术包括最大密度投影、曲面重建、多平面重建、容积再现，并结合原始轴位图像对动脉管腔狭窄和闭塞等特征进行观察，记录狭窄程度、分布和数目。

大动脉包括颈总动脉、颈内动脉颅外段、椎动脉颅外段、颈内动脉颅内段、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉颅内段、基底动脉。前循环血管包括颈总动脉、颈内动脉颅外段、颈内动脉颅内段、大脑中动脉、大脑前动脉;后循环血管包括椎动脉颅外段、大脑后动脉、椎动脉颅内段、基底动脉。颅内动脉包括颈内动脉颅内段、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉颅内段、基底动脉;颅外动脉包括颈总动脉、颈内动脉颅外段、椎动脉颅外段。根据北美症状性颈动脉内膜切除术试验(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET)标准［11］计算动脉狭窄程度:狭窄率=(原管腔直径－狭窄处剩余管腔直径)/原管腔直径×100%，将管腔狭窄程度划分为:轻度(＜50%)、中度(50%～69%)、重度(70%～99%)及闭塞。责任血管狭窄定义为某一狭窄的血管最能解释患者的症状和体征，并与DWI所示的急性梗死区域的供血范围一致。

以上过程由两名经验丰富的高年资神经内科医生结合临床和影像表现综合分析判定。

1.4.4有效性结局评价发病后6个月通过门诊复诊或电话随访，记录患者mRS评分［12］。预后良好定义为mRS 0～1分，生活自理定义为mRS 0～2分。

1.5统计学方法采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，非正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，两组间比较采用非参数检验;计数资料的分析采用χ2检验;等级资料的比较采用秩和检验;采用多因素及单因素Logistic回归分析影响患者预后良好及生活自理的因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组基线资料比较两组年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、既往卒中史、吸烟、入院NIHSS、抗凝、双联抗血小板、住院时间、责任血管狭窄程度、责任血管狭窄分布、血管狭窄分布、血管狭窄数目、OCSP分型比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，见表1)。

表1　两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2有效性结局发病后6个月对患者进行门诊复诊或电话随访，无患者失访，失访率为零。总体预后良好者64例，预后良好率为52.9%;总体生活自理者90例，生活自理率为74.4%。其中，他汀组预后良好和生理自理者分别是49例和65例，预后良好和生活自理率分别为62.0%和82.3%;非他汀组预后良好和生理自理者分别为15例和25例，预后良好和生活自理率分别为35.7%和59.5%(见图2)。

单因素Logistic回归分析显示，他汀组预后良好率和生活自理率均高于非他汀组，差异有统计学意义〔OR=2.940，95%CI(1.351，2.940)，P=0.007;OR=3.157，95%CI (1.357，7.346)，P=0.008〕。

图2　两组患者发病后6个月mRS分布情况Figure 2 Distribution ofmRS of the two groups 6 months after onset

在校正了年龄、入院NIHSS评分、责任血管狭窄程度、责任血管狭窄分布、血管狭窄数目后，分别以患者是否预后良好、生活自理为因变量，以是否服用阿托伐他汀为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，是否服用阿托伐他汀是影响患者预后和生活自理的因素〔b=1.016，SE=0.410，Waldχ2=6.147，OR=2.463，95%CI(1.084，5.595)，P= 0.031;b=1.209，SE=0.493，Waldχ2=6.003，OR=3.056，95%CI(1.104，8.461)，P=0.032〕。

3　讨论

本研究结果显示，对于大动脉粥样硬化狭窄性脑梗死患者，发病后坚持每日服用阿托伐他汀20～40 mg，能够改善发病6个月mRS评分。在校正了年龄、入院NIHSS评分、责任血管狭窄程度、责任血管狭窄分布、血管狭窄数目等可能会影响预后的基线变量后，结果显示，坚持服用阿托伐他汀有利于患者预后良好和生活自理。至今，国内外尚无相似文献报道，2009年一项观察性研究发现:发病前给予他汀类药物治疗是缺血性卒中预后良好的独立预测因素，尤其是大动脉硬化和小血管病变亚型的患者获益更明显，而心源性栓塞的患者不能从他汀类药物治疗中获益［13］。另一项观察性研究登记了40例大脑中动脉和/或基底动脉狭窄的急性卒中患者均服用阿托伐他汀40 mg/d，治疗6个月后复查磁共振血管成像(MRA)发现仅有2例(4%)患者颅内动脉狭窄进展加重;在54条狭窄血管中，29条(54%)血管的狭窄程度得到改善［14］。该研究特别指出，他汀类药物降脂治疗能否降低症状性颅内动脉狭窄患者的病死率和致残率需要进一步临床试验证实。2012年，Kim等［15］再次证实发病后坚持服用他汀类药物能够阻止症状性颅内动脉狭窄的发展。2013年，Merwick等［16］对一项多中心临床试验中387例同侧颈动脉狭窄的TIA患者进行回顾性分析，发现TIA发病后立即启动他汀类药物治疗有益于阻止发生早期卒中。

本研究结果提示:在临床实践工作中，对于不同病因、不同亚型的缺血性卒中患者，他汀类药物治疗能否使之获益，以及获益程度可能不同，筛选出最适合他汀类药物治疗的卒中患者能够提高医疗成本－效益，减少高额不可负担的医疗费用增长。

本研究不足之处有以下几点:(1)这是一项单中心、前瞻性登记研究，虽然对可能影响结果的基线变量进行了校正，但两组之间仍可能存在偏倚，本研究结果需要进一步随机对照试验证实;(2)本研究没有评价狭窄血管的侧支循环情况，缺少相关实验室指标(例如血脂、血糖、白细胞计数等)，可能会影响试验结果;(3)没有长期监测服用他汀类药物的安全性(例如肌痛、肌酶升高、肝功能损害等)。

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(本文编辑:贾萌萌)

Efficacy of Atorvastatin in the Treatm ent of Arteriosclerosis－induced Cerebral Infarction

TONGXu，ZHOU Quan，SHI Nan，et al．Department of Neurology，Tangshan Gongren Hospital，Tangshan 063000，China

Objective To investigate the efficacy of atorvastatin in the treatment of arteriosclerosis－induced cerebral infarction．Methods We enrolled 297 patients with ischemic stroke who were admitted into the Department of Neurology of Tangshan Gongren Hospital from December 2012 to February 2014.According to inclusion and exclusion criteria and through the verification by brain MRIand head and neck CT angiography，121 patientswith arteriosclerosis－induced cerebral infarction were finally included.According towhether atorvastatin wasgiven after admission，the subjectswere divided into statin group(n=79) and non－statin group(n=42)．The two groupswere all administrated with conventional therapy，on the basis of which statin group was also given atorvastatin by 20－40mg/d for6months.After the treatment course ended，mRSscores of the patients and the patients with favorable prognosis and self－care ability were recorded by subsequent visits in the outpatient department and telephone follow－up.Single－factor and multi－factor Logistic regression analyses were undertaken to find if atorvastatin can improve the prognosis of neurological function of patients with arteriosclerosis－induced cerebral infarction．Results The two groups were not significantly different(P＞0.05)in age，gender，hypertension，diabetes，coronary heart disease，hyperlipemia，hyperhomocysteinemia，history of stroke，smoking，NIHSS at admission，anticoagulants，dual anti－platelet therapy，hospitalization time，corresponding vascular stenosis degree，corresponding vascular stenosis distribution，vascularstenosis distribution，the number of vesselswith stenosis and OCSP typing．The single－factor Logistic regression analysis showed that the statin group was higher than non－statin group in the rate of favorable prognosis(62.0%vs.35.7%)and the rate of self－care(82.3%vs.59.5%)with significant differences between the two groups〔OR=2.940，95%CI(1.351，2.940)，P =0.007;OR=3.157，95%CI(1.357，7.346)，P=0.008〕．Themultivariate Logistic regression analysis showed that the administration of atorvastatin was an influencing factor for the favorable prognosis and self－care ability of the patients〔b= 1.016，SE=0.410，Waldχ2=6.147，OR=2.463，95%CI(1.084，5.595)，P=0.031;b=1.209，SE=0.493，Wald χ2=6.003，OR=3.056，95%CI(1.104，8.461)，P=0.032〕．Conclusion Atorvastatin can improve short－term prognosis of patients with arteriosclerosis－induced cerebral infarction．

Atorvastatin;Atherosclerosis;Brain infarction;Prognosis

R 543.5 R 743.33

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.32.019

063000河北省唐山市，唐山工人医院神经内科(佟旭，史楠，刘静华，曹亦宾);华北理工大学研究生院(周全);唐山工人医院CT室(李欣)

曹亦宾，063000河北省唐山市，唐山工人医院神经内科;E－mail:yibin07@sina.com

2015－02－02;

2015－09－26)