脑卒中与载脂蛋白基因相关性研究近12年文献计量分析

戴晓凤，李壮苗，黄瑞敏，杨秀英，林良云

脑卒中与载脂蛋白基因相关性研究近12年文献计量分析

戴晓凤，李壮苗，黄瑞敏，杨秀英，林良云

目的了解2003—2014年被SCI收录的脑卒中与载脂蛋白基因相关性研究的文献分布情况，科学评价当前该领域研究发展现状，并预测未来研究趋势。方法运用文献计量学的方法，以Web of ScienceTM核心合集数据中科学引文索引(SCI)及其扩展版(SCI－Expanded)为资料来源，描述性统计分析脑卒中与载脂蛋白基因相关性研究的文献。结果共纳入182篇相关文献。自2009年以来发文量呈现下降趋势;脑卒中与载脂蛋白基因相关性研究发文量最多的期刊是Stroke杂志，Neurology杂志影响因子最高;美国作者在该领域发文量最多，论文影响力最大。文献类型以病例－对照研究为主，研究对象主要包括蛛网膜下腔出血(SAH)、缺血性脑卒中/脑梗死(IS/CI)和脑出血(ICH)3种脑卒中亚型，涉及7类相关载脂蛋白，83.5%(152篇)的文献显示阳性结局。结论载脂蛋白基因与脑卒中的相关性研究结果不一致，可能存在基因遗传异质性，今后还需要更多的实证研究。载脂蛋白E(ApoE)基因及其多态性与脑卒中的相关性为当前研究热点，植入外源性ApoE模拟肽有望成为未来脑卒中防治的有效措施。

卒中;载脂蛋白;基因;文献计量学

戴晓凤，李壮苗，黄瑞敏，等．脑卒中与载脂蛋白基因相关性研究近12年文献计量分析［J］．中国全科医学，2015，18(32):4017－4020．［www.chinagp.net］

Dai XF，Li ZM，Huang RM，etal．Bibliometric analysis of the correlation between stroke and apolipoprotein genes in the recent twelve years［J］．Chinese General Practice，2015，18(32):4017－4020．

脑卒中(Stroke)严重威胁人类健康，其高发病率、高病死率、高致残率给全球带来沉重的疾病负担［1］。我国2010年疾病负担报告显示，脑血管病仍居死因顺位第一位［2］，脑卒中也是单病种致残率最高的疾病［3］。自冰岛科学家2003年首次发现与脑卒中相关的基因PDE4D以来，世界各地的科学家们对脑卒中相关的基因展开了广泛的研究［4］。其中，载脂蛋白基因是脑卒中相关候选基因研究热点之一，目前，已经发现多种载脂蛋白基因及其多态性与动脉粥样硬化的发生和发展密切相关。国内外学者已进行了以动脉粥样硬化为重要病理基础的脑卒中与载脂蛋白基因及其多态性的相关性研究，并取得一定的进展。本研究基于Web of ScienceTM核心合集中的科学引文索引(SCI)及其扩展版(SCI－Expanded)，全面检索脑卒中与载脂蛋白基因相关性研究的文献，并进行量化分析，科学评价目前脑卒中与载脂蛋白基因相关性研究的发展现状，并预测未来研究趋势。

1　对象与方法

1.1对象以SCI及SCI－Expanded为数据来源，全面检索脑卒中与载脂蛋白基因的相关性研究文献。

1.2纳入与排除标准纳入标准:以“脑卒中与载脂蛋白基因相关性”为主题的文献，文献类型可以是病例－对照研究、队列研究、家系研究、无对照研究、系统评价/Meta分析、动物实验研究等;排除标准:综述、评述、书评、分析、专家意见、病例报告;重复性文献排除后发表的文献(计为1篇文献):与期刊论文重复的会议论文或学位论文、连载或分期发表相同篇名及作者的学术论文、相同作者不同篇名但内容基本相同的学术论文。

1.3检索方法检索工具:SCI及SCI－Expanded。检索年限:2003年1月—2014年12月。检索方案:高级检索，对脑卒中同义词、上(下)位类常见主题词使用布尔逻辑OR组配。预检发现，阿尔茨海默症相关文献相关性强，系统检索默认纳入，对脑卒中相关文献检索有较强的干扰，故予以排除，检索式如下:以(TS=Stroke NOT TS=“Alzheimer's disease”)OR(TS=“Cerebral hemorrhage”)OR(TS=“Cerebral infarction”)OR(TS=“Atherosclerotic thrombotic cerebral infarction”)OR(TS=“Cerebral embolism”)OR(TS =“Lacunar cerebral infarction”)OR(TS=“Asymptomatic cerebral infarction”)OR(TS=Apoplexy)OR(TS=“Ischemic stroke”)OR(TS=“Hemorrhagic stroke”)OR(TS=“Brain Ischemia”)OR(TS=“Ischemic Attack”)OR(TS=“Brain Hemorrhage”)OR(TS=“Subarachnoid hemorrhage”)，共检出150 808篇脑卒中相关文献;以此为基础，精炼检索，精炼依据:主题:(apolipoprotein)AND主题:(Gene OR Genetic OR Allele)，检出480篇文献，排除综述77篇;进一步按照纳入与排除标准手工检索密切相关文献(检索日期:2014－12－06)。

1.4文献管理与数据库建立采用Note Express 2.0管理文献。提取纳入文献的基本信息(杂志名称、作者姓名、单位、研究基金来源等)、主要研究方法、研究对象(脑卒中亚型、载脂蛋白类型及其基因多态性)及结局〔阳性结局:指脑卒中亚型与载脂蛋白类型及其基因多态性之间有相关性(P＜0.05);阴性结局:指上述二者之间没有相关性(P＞0.05)〕。

1.5统计学方法

1.5.1文献基本情况分析利用SCI及SCI－Expanded数据库提供的统计功能及SPSS 20.0软件进行数据分析，以文献计量学的基本定律作为数据分析的基本方法，统计脑卒中相关载脂蛋白基因文献的年代、国家、期刊及作者分布等。

1.5.2文献研究方法、对象与结局分析采用Excel 2007统计分析相关文献的研究对象、研究类型和结局等信息数据。

2　结果

2.1文献年代分布及发展趋势纳入相关文献共182篇。年均发文量15篇，2007年(25篇)和2009年(23篇)发文量较多，2010—2014年有下降趋势。每年总引文量2003—2010年有递增趋势，2011—2014年趋于平缓。脑卒中与载脂蛋白基因相关性研究的文献年代分布见图1。

图1　脑卒中与载脂蛋白基因相关性文献年代分布图Figure 1 Time distribution of the literatures about the correlation between stroke and apolipoprotein genes

2.2高影响力论文统计采用赫希(Jorge E.Hirsh)提出的H指数(H－index)作为定量评价科研人员学术成就的方法，了解各个国家发表该方面论文的影响力。根据H指数的算法［5］，将182篇文献按照被SCI引用次数从高到低排序，得到H指数为29。单篇文章被引用次数≥29的论文数量中，美国作者发表的文献数量最多，超过50%，其次为苏格兰4篇，瑞典、匈牙利、英格兰各3篇，西班牙、波兰、北爱尔兰、荷兰、意大利、奥地利及澳大利亚各2篇。中国(含2篇国际合作研究)25篇，但H指数≥29的文献仅1篇，H指数为33。

2.3文献主要来源期刊分析共涉及30本期刊，主要集中于美国Stroke杂志和Neurology杂志。所纳入文献中发文量前10位期刊相关指标见表1。

2.4纳入文献主要研究作者分布情况以参与研究的作者计数，美国哈佛大学学者Greenberg SM在SCI及SCI－Expanded上发表相关文献最多，共计9篇。美国哈佛大学学者Viswanathan、Rosand及匈牙利佩奇大学学者Melegh，分别发表8篇。中国文献中，以责任作者(第一作者或通信作者)计数，最多发文量为2篇，相关学者分别是中国医学科学院阜外心血管病医院惠汝太、中国人民解放军第三中心医院神经外科王晓峰主任、第三军医大学李敬诚教授、重庆医科大学许虹教授、重庆医科大学孙晓川教授、中南大学湘雅医院夏健副教授。

2.5纳入文献主要研究方向分析脑卒中与载脂蛋白基因相关性研究方向中，居前3位的方向分别为神经科学－神经病学、心血管系统心血管病、生物化学与分子生物学(见图2)。

表1　脑卒中与载脂蛋白基因相关性文献中发文量前10位期刊相关指标Table 1 First10 related periodic indexes in the literatures about the correlation between stroke and apolipoprotein genes

图2　脑卒中与载脂蛋白基因相关性研究方向分布雷达图Figure 2 Radarmap of the research direction about the correlation betweenstroke and apolipoprotein genes

2.6纳入文献主要国家/地区、研究机构和基金资助机构分布情况发文量最多的国家是美国(含国际合作研究论文)，共计60篇，占32.9%;其次是中国。发文量最多的研究机构依次为美国杜克大学13篇、美国哈佛大学11篇，美国爱丁堡大学和匈牙利佩奇大学各8篇。在基金资助方面，涉及34个基金资助机构，其中美国国家健康研究所(National Institutes of Health，NIH)资助8个项目，中国国家自然科学基金(National Natural Science Foundation of China)资助5个项目。2.7纳入文献研究方法、对象与结局情况该领域文献研究方法:病例－对照研究75篇(中国16篇)、无对照研究47篇(中国3篇)、系统评价/Meta分析23篇(中国6篇)、队列研究21篇、动物实验14篇、家系研究及实验方法研究各1篇。

脑卒中相关载脂蛋白基因:载脂蛋白E(ApoE)、载脂蛋白A(ApoA－I、ApoA5)、载脂蛋白B(ApoB)、载脂蛋白C (ApoCⅢ)、载脂蛋白H(ApoH)、载脂蛋白D(ApoD)以及载脂蛋白M(ApoM)。

结局情况:83.0%(151篇)的文献是关于ApoE基因及其多态性相关研究论文。其中，82.8%(125篇)的文献研究结果显示ApoE基因及其基因多态性与脑卒中不同亚型〔蛛网膜下腔出血(SAH，14篇)、缺血性脑卒中(IS，35篇)、脑梗死(CI，12篇)、缺血性脑血管病(ICVD，2篇)、脑出血(ICH，27篇)、脑微出血(CMBs，1篇)、文献未明确区分卒中亚型(57篇)〕之间存在相关性(见表2)。以ApoEε3/3为参照，65篇相关文献明确指出ApoE编码区ε4等位基因增加脑卒中的风险，涉及ICH、IS/CI、SAH等多种卒中亚型，且与脑卒中后认知、痴呆、失语等并发症的风险增加相关;4篇文献显示中国台湾人、韩国人、意大利人及非裔美国人的ApoEε4等位基因与脑卒中无相关性;而ApoE编码区ε2等位基因是脑卒中(ICH、IS、痴呆)的保护因子(23篇)。5篇文献分别涉及ApoE启动子区(－219G/T、－427C/T、－491A/T等位基因)基因多态性，认为－427C/T、－491A/T等位基因为脑卒中的保护因子，－219G/T等位基因可能增加自发性SAH后脑血管痉挛的风险。19篇关于ApoA的文献中研究了ApoA－I相关基因(3篇)、ApoA5相关基因(16篇); 84.2%(15篇)的文献认为该基因多态性与脑卒中风险相关，其中，40.0%(6篇/15篇)的文献结果显示其启动子区－1131 T＞C(rs662799)与缺血性脑卒中相关。

表2　脑卒中与载脂蛋白基因相关性文献的研究对象与结局分布Table 2 Distribution of research subjects and outcomes of the literaturesabout the correlation between stroke and apolipoprotein genes

2.8中国人脑卒中与载脂蛋白基因相关性文献特点中国人脑卒中与ApoE基因相关性文献共计16篇(含国际合作研究2篇)。以病例－对照研究为主〔8篇(含中国台湾2篇)〕;系统评价5篇;无对照研究3篇。其中14篇文献结果显示ApoE ε4与脑卒中〔SAH(2篇)、ICH(5篇)、IS/CI(4篇/2篇)〕的发生发展相关。3篇病例－对照研究严格纳入中国汉族人群为研究对象，认为以ApoEε3/3为参照，ApoEε4增加了携带者缺血性(2篇)或出血性(1篇)脑卒中的风险。综合5篇系统评价研究文献结果，认为ApoEε4是脑卒中的独立危险因素，而ApoEε2与脑卒中的相关性仍有待进一步研究，并且在不同地区人群、不同种族中存在差异。本研究纳入的发表于SCI的中文文献中，研究病例均为中国汉族人群，且研究结果显示阳性，认为ApoH增加了脑卒中风险［6－7］。唯一1篇关于ApoM基因的文献是以中国汉族人群为研究对象，其结果显示ApoM基因单核苷酸多态性(SNP，即C－1065A、T－855C、T－778C、T－778C、C－1065)与汉族人口缺血性脑卒中的风险增加有关［8］。

3　讨论

3.1纳入文献基本情况分析本研究显示，脑卒中与载脂蛋白基因相关性文献发文量自2003年起逐年增多，2007年达到高峰，2009年呈现一个小高峰，自2009年后发文量减少，可能与以下3个方面因素有关:(1)本研究仅纳入SCI及SCIExpanded 2003年1月—2014年12月的相关文献，未纳入其他数据库相关文献，可能与整体研究发文情况有所差异;(2)脑卒中相关载脂蛋白基因研究遇到了瓶颈，除个别载脂蛋白(如ApoE)基因及其多态性与脑卒中的相关性研究结果相对明确外，目前多种载脂蛋白基因与脑卒中的相关性研究仍处于初步探索阶段;(3)脑卒中相关载脂蛋白基因种类、相关基因表型以及其多态性分类众多，而基因遗传学研究受不同地区人群、不同种族影响，且脑卒中本身致病因素复杂，病理分型较多，要明确其相关性还需要一个较为漫长的探索过程。本研究显示，2009年出现了研究的拐点，而这种拐点出现的具体原因还有必要进一步研究。此外，从国家、机构和作者发文量、被引频次看，美国在该研究领域具有绝对领先优势，我国发文量位居第2位，但从高被引论文分析结果看，我国文献H指数仅略高于临界值，说明我国相关研究影响力相对较低。

3.2文献研究方法、对象与结局分析纳入文献主要以病例－对照研究为主要研究方法。研究对象以SAH、IS/CI和ICH 3种脑卒中亚型为主，涉及3种脑卒中后并发症及7类相关载脂蛋白。本研究发现，ApoE基因与脑卒中相关性研究是目前研究热点，以ApoE编码区(ε2、ε3、ε4等位基因)多态性研究最受重视，并且其研究结论也趋于稳定，大部分研究表明，以ApoEε3/3为参照，ApoEε4增加了脑卒中的风险，可能与脑卒中后VCI(VD)、PSD及失语症的发生有相关性，与我国相关研究结果相似，但不同地区人群、不同种族、不同脑卒中亚型之间仍存在一定差异，亚洲人的风险可能较欧洲人高［9］，可能与不同的基因遗传特点有关;ApoEε2则是保护因子，有益于脑卒中的预防，但较多学者对此仍有疑问，认为仍需要更多的研究进一步证实其相关性。相关研究认为植入外源性ApoE模拟肽有益于ICH大鼠大脑损伤后修复［10］，有望成为脑卒中防治的有效措施。关于ApoA5基因，我国自2003年1篇相关研究报道首次发现中国人ApoA PNTR基因多态性既是缺血性又是出血性卒中事件的独立危险因素［11］以来，陆续有学者进一步研究证实其相关性，但结果不尽相同。其他类型载脂蛋白相关研究文献较少。我国相关研究文献以中国汉族人群为研究重点，本次研究未发现有关中国汉族人群ApoCⅢ、ApoD相关基因与卒中相关性的研究，未来可抓住相关研究空白点，进一步完善卒中相关载脂蛋白基因的研究。

综上所述，脑卒中与载脂蛋白基因相关性的结论不一，可能存在基因遗传异质性，今后还需更多的实证研究，为寻找相应干预方法奠定坚实基础，这对脑卒中的防治具有重大意义。目前，ApoE基因及其多态性与脑卒中的相关性为主要研究热点，植入外源性ApoE模拟肽有望成为未来脑卒中防治的有效措施。中国在该领域研究发文量虽高居第二位，但影响力相对偏低，因此，在研究方面应注意研究过程的质量控制，避免不必要偏倚，增加数据可信度，增强文献写作能力，从而提高文献质量、增加他引率。

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(本文编辑:赵跃翠)

Bibliometric Analysis of the Correlation Between Stroke and Apolipoprotein Genes in the Recent Twelve Years

DAIXiao－feng，LIZhuang－miao，HUANGRui－min，et al．College of Nursing，Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 350122，China

Objective To investigate the distribution of literatures about the correlation between stroke and apolipoprotein genes included by SCI from 2003 to 2014 and make a scientific evaluation of the development status of research in this field and predict its future trend．M ethods The method of bibliometrics was used．The data source were SCI and SCIExpanded．Descriptive statistical analysis was undertaken to analyze the literature about the correlation between stroke and apolipoprotein genes．Results A total of 182 articles were included in our research.Since 2009，the number of published scientific articles started to decline．The English journal，Stroke，published themost number of papers about correlation between stroke and apolipoprotein genes，and Neurology holds the highest influencing factor;America has the largestnumber of published papers in this field and the largest influence．The literature type wasmainly case－control study，and the subjects weremainly patientswith 3 kinds of stroke，including SAH，IS/CIand ICH，with 7 kinds of related apolipoproteins involved.And 83.5% (152)of the literatures showed positive outcome．Conclusion Inconsistency exists in the results of researches concerning the correlation between apolipoprotein genes and stroke，which indicates that theremay be genetic heterogeneity．Therefore，more empirical researches are needed．The correlation between ApoE gene and its polymorphism and stroke is a hotspotatpresent，and the exogenous implantation of simulated ApoE peptide is expected to become an effective measure of stroke prevention and treatment．

Stroke;Apolipoprotein;Genes;Bibliometrics

R 743

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.32.029

福建省自然科学基金资助项目(2014J01350)

350122福建省福州市，福建中医药大学护理学院(戴晓凤，李壮苗，杨秀英，林良云)，图书馆(黄瑞敏)

李壮苗，350122福建省福州市，福建中医药大学护理学院;E－mail:973883018@qq.com

2015－04－20;

2015－08－20)