常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病诊断的研究进展

王蓓蓓，石正洪

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病诊断的研究进展

王蓓蓓，石正洪

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)是一种中年期发病，表现为阿尔茨海默病和偏瘫的常染色体显性遗传的小动脉病，该病的临床表现多样，其典型的临床表现有先兆偏头痛、频发性皮质下短暂性脑缺血发作或缺血性脑卒中、认知能力下降以及精神疾病。近年来，虽然该病在世界各地均有报道，但临床医师对其认识还存在一定不足，误诊率和漏诊率较高。本文总结了该病诊断方法的研究进展，包括临床表现、神经影像学表现、病理检查及基因筛查，同时介绍了新出现的CADASIL量表在该病诊断中的应用，以期为临床早期准确诊治CADASIL提供参考。

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病;CADASIL量表;诊断;综述

王蓓蓓，石正洪.常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病诊断的研究进展［J］．中国全科医学，2015，18(30):3736－3740，3744.［www.chinagp.net］

Wang BB，Shi ZH.Research progress on the diagnosis of CADASIL［J］．Chinese General Practice，2015，18(30): 3736－3740，3744.

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)是一种中年期发病的罕见常染色体显性遗传病，其典型的临床表现是偏头痛发作、频发性皮质下短暂性脑缺血发作或缺血性脑卒中、认知能力下降及精神疾病。1994年Bousser等［1］正式把该病命名为CADASIL，该病的精确发病率至今尚不清楚，Davzi等［2］根据西方国家2004年的统计，NOTCH3基因突变率约4.14/10万，由于该病的漏诊和误诊，该数值可能低于真正的发病率。目前在世界各地已经报道了约500多个CADASIL家系，本文通过对该病的临床表现、影像学检查、病理检查、CADASIL量表及基因筛查对CADASIL的诊断研究进展进行综述。

1 临床表现

CADASIL在临床上以中年期发病、明确的家族史、反复发作的脑卒中及进行性阿尔茨海默病为特点，通常无高血压、糖尿病、高脂血症等动脉硬化性危险因素。Adib－Samii等［3］通过大样本研究发现，心血管危险因素(如高血压、吸烟等)与该病的发生发展有关。Watanabe等［4］报道了1例老年发病且有多个脑血管危险因素的CADASIL患者。本病发病年龄为50岁以下，病程可长达10～40年［5］，发病率有性别差异，女性常见，但预后男性差于女性［6］，受基因突变位点和种族的影响，死亡年龄为30～80岁，平均年龄约65岁［7］，我国平均死亡年龄男性约64岁，女性约70岁，多数死于肺部感染、猝死和窒息［8］。CADASIL的临床过程分4期［9］:急性恶化期、缓慢进展期、稳定期和恢复期;临床表现主要有以下5个综合征，而我国CADASIL患者多以小卒中发作和阿尔茨海默病为主要表现。

1.1 偏头痛偏头痛是CADASIL最早的临床表现，多伴有先兆性偏头痛，20%～40%的CADASIL患者有偏头痛症状，比一般人群发病率高4～5倍，发病年龄为6～48岁，平均发病年龄约30岁，CADASIL偏头痛的发作有性别差异，女性多于男性，但这个差异目前无统计学意义［9］。最常见的先兆性症状为视觉、感觉、言语和运动的缺损，通常无肢体无力表现。56%的CADASIL患者有非典型先兆症状［10］:无先兆性偏头痛、基底动脉型偏头痛、偏瘫性偏头痛、意识模糊、高热、昏迷等。此首发症状欧美国家报道多见，发病率14%～72%，英国65个家系127例患者偏头痛的发病率高达72%［11］，而对来自亚洲的76例患者的4项研究发现，偏头痛的发病率仅5%［12－15］，报道的国人半数以上无偏头痛，与流行病学数据一致［15］，所以偏头痛在我国患者尚不足以作为此病临床诊断的必需特点。CADASIL先兆性偏头痛的发生机制尚不清楚，血管平滑肌细胞变性、脑血流量和血管反应性下降、脑干白质异常信号分布的区域以及皮质传播性抑制易感性增加是可能的发病机制，NOTCH3基因的突变是否与偏头痛有关仍然未知［10］。因此，对CADASIL偏头痛发病机制的进一步研究是必须的。

1.2 脑卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)缺血性脑卒中和TIA是CADASIL最常见的临床症状，根据每年4.14/10万的患病率，60%～85%的CADASIL患者出现此症状［2，9］，发病年龄为45～50岁，通常无高血压、糖尿病、高脂血症等动脉硬化性危险因素，多表现为典型的腔隙性脑梗死综合征:纯感觉性脑卒中、纯运动性轻偏瘫和混合性轻偏瘫［10］。

1.3 认知功能障碍和阿尔茨海默病认知功能障碍和阿尔茨海默病是CADASIL第二常见的临床表现，阿尔茨海默病症状多出现于50岁，60%的60岁以上CADASIL患者出现阿尔茨海默病症状，且多为皮质下阿尔茨海默病，以额叶症状和记忆力减退明显［16］。执行功能的改变是最常见的认知功能障碍，多在年轻时发生，隐匿性起病，常与额叶－皮质下环路受损有关［17］。威斯康星卡片分类测验(WCST)是为数不多的能够较敏感地检测执行能力的神经心理测验之一［18］。CADASIL认知功能障碍的发病与动脉粥样硬化的严重程度有关，这可能与大脑组织显微结构的损害程度相关［19］。冷漠、缺乏积极性和自愿行为减少等抑郁症表现常是阿尔茨海默病的早期表现［20］，CADASIL阿尔茨海默病的具体发病机制尚不清楚，脑白质缺血性改变导致皮质与皮质下区域的联系通路中断可能与阿尔茨海默病的发病有关［21－22］，海马体体积萎缩是CADASIL阿尔茨海默病进展的一个独立预测因素［23］。

1.4 精神症状20%～30%的CADASIL患者可出现情绪不稳定:抑郁、狂躁与抑郁交替、幻觉、妄想。其中约20%的患者有不同程度的抑郁发作，且不同家系精神症状的表现形式各异，一些患者可呈抑郁与躁狂间歇交替反复发作的双相心境障碍(即躁郁症)。除了情绪障碍，其他精神症状如广场恐怖症、酒精依赖症和精神分裂症也有报道［24－25］。Alexander等［26］报道了2例人格行为改变的患者，且其中1例基因突变在7号外显子上。这些症状有时作为CADASIL的首发症状而易误诊。Leyhe等［27］报道了2例以精神症状为首发症状而被误诊的CADASIL患者。关于精神症状发病机制的研究仍在继续，Ahearn等［28］通过对CADASIL患者的观察发现，躁郁症与NOTCH3基因的突变无关，特殊部位如基底神经节和额叶的白质缺血性改变可能对精神症状的发生起着重要作用。

1.5 运动障碍90%阿尔茨海默病患者步态不稳，在运动障碍的最后阶段多瘫痪在床。Opherk等［8］通过对411例CADASIL患者进行回顾性研究发现，男性发病年龄早，且预后比女性差(平均死亡年龄:男性64.6岁，女性70.7岁)。

1.6 其他临床表现5%～10%的CADASIL患者有癫痫发作史，抗癫痫药物治疗后症状控制良好［24］。部分患者伴有出血性脑卒中，这一发现扩展了CADASIL的发病表型，提示要预防脑出血的危险因素，特别是高血压［29］，并且Lee等［30］通过对中国台湾CADASIL患者的观察发现，脑出血是亚洲患者常见的临床表现。荷兰的一项研究观察到1例CADASIL合并心肌梗死的患者［31］，Finnilä等［32］报道了个别患者有肌病样表现。Rodriguez－Pecci等［33］报道了1例以孤立性复视为首发临床表现的CADASIL患者。

2 影像学检查

2.1 磁共振成像(MRI)CADASIL是中年发病的特殊遗传病，不同于老年性的脑血管病，有明确的脑血管危险因素，因此影像学表现成了明确病因(血管性、退行性、感染性、病毒性等)的重要手段之一。MRI作为最敏感的早期诊断方法，可以发现20岁左右的亚临床患者，故疑似CADASIL的患者应首选颅脑MRI。患者的MRI多出现以下3个主要改变［34］: (1)大脑半球脑室周围白质在T2加权像出现对称分布的高密度信号区;(2)皮质下和中央灰质的多发性小腔隙性梗死; (3)脑室扩大。脑白质信号异常的范围随着年龄的增长而显著增加(见图1)，40岁以下的CADASIL患者T2加权像上的高信号多呈点状或结节状对称分布在侧脑室周围和半卵圆中心，此后，广泛性髓鞘脱失可出现在大脑和小脑白质，额叶、顶叶和颞叶白质以及脑干最易受累，病灶多呈对称性分布，亦可累及U形纤维［35］。T1加权像广泛的低信号区域可能与扩大的血管周围间隙(VRS)有关，在CADASIL患者中，VRS扩大发生的概率和程度要比健康人高［36］。其中在外囊和颞叶前区的长T1、长T2信号病灶是CADASIL重要的MRI特点，且是与其他小血管疾病进行鉴别诊断的特殊指标［37］。Kim等［12］针对27例存在基因突变的患者行MRI，发现不同基因突变类型的患者，其颞极白质受累程度不同，提示MRI扫描时影像学的改变与基因突变类型之间存在一定相关性。Viswanathan等［38］对147例CADASIL患者的研究发现，腔隙性脑梗死的体积对于认知功能障碍评分有显著影响，同时与残疾评分的关系也具有统计学意义，且从对患者的认知功能障碍和精神障碍的角度来看，腔隙性脑梗死的影响比微出血病变及脑白质疏松更为重要，提示临床上可通过减少腔隙性脑梗死的发生改善患者的症状和预后。我国CADASIL患者的影像学表现与欧美患者相似，但也有报道提出，亚洲患者的MRI随病情发展的变化规律和欧美患者可能不同，如欧美患者脑干最后受累，而亚洲患者脑干损害可能在疾病的早期即可出现［39］。

2.2 弥散张力成像(DTI)DTI是一种描述大脑结构的新方法，是采用对白质显微结构变化高度敏感的DTI技术，定量检测CADASIL患者脑白质中的水弥散和双折射性，是MRI的特殊形式。有研究报道，CADASIL患者白质、丘脑、基底核病灶区经DTI检测均可见水扩散大幅度升高［40－41］，上述变化被认为是髓鞘脱失及轴索损伤引起的细胞外间隙扩大所致，并与认知及运动障碍有关。DTI对脑白质超微结构的改变非常敏感，在CADASIL可以发现常规MRI不能观察到的超微改变，DTI检测CADASIL患者T2加权像表现为信号增高或信号正常的白质区域的重要超微结构改变，可定量反映出白质病变的严重程度，因此DTI技术是一种可监测CADASIL疾病进展的新技术，但其灵敏度和特异度尚不清楚，有待进一步研究。

图1 1例患者MRI检查Figure 1 MRI images of a case of CADASIL patient

3 病理检查

CADASIL的确诊主要依靠病理检查，该病光镜下可见:颅内受累部位的小动脉内膜下纤维增生和透明样变性，内膜纤维素样坏死，炎性细胞浸润和血管壁间水肿;电镜下超微结构显示:小动脉内膜基底层正常，中层明显增厚、肿胀、变性，形态不规则，沉积物中含胶原及弹性碎片，可见电子致密嗜饿颗粒物质(GOM)沉积于血管平滑肌细胞表面褶皱内，GOM除出现在大脑组织的活检外，还可在皮肤、周围神经或肌肉活检的小动脉及毛细血管基底层的血管平滑肌细胞周围见到。常采取的脑外组织活检方法是皮肤活检，皮肤活检时发现GOM可用于CADASIL的诊断，但选取合适的血管活检至关重要。Joutel等［42］提出了采用免疫组化染色检测患者血管壁NOTCH3的积累，作为一种选择血管的方法，这个方法有很高的灵敏度(96%)和特异度(100%)。研究表明，GOM对CADASIL诊断的灵敏度为45%～96%，特异度接近100%［42］。但在诊断中需注意GOM出现在平滑肌细胞的表面，勿将血管内皮细胞的溶酶体颗粒和其他致密颗粒作为GOM。

4 基因筛查

CADASIL主要病变的基因是位于19号染色体上的NOTCH3基因，NOTCH3基因包含33个外显子，编码2 321个氨基酸的蛋白。至今已报道了240多种突变，突变位点绝大部分位于2～24号外显子，尤以4号外显子多见，其次为3、5、6、8、11、18号外显子［43］。Peters等［44］报道的CADASIL家系发现，90%的突变基因多位于2～6号外显子，我国患者家族的基因热点突变区也主要集中在3、4号外显子［45］，所以在考虑经济原因怀疑CADASIL时，首先应当检查3、4号外显子，如若上述外显子未检查出，再对其他外显子进行筛查。有报道发现，新型的突变基因位于4号内含子［46］，基因结果分析时一定不要把基因多态性误认为突变基因，否则亦可导致错误报道。Kim等［47］报道了156例韩国患者的基因筛查结果，发现基因突变的热点与种族差异有密切关系，意大利患者的基因突变多在3、4、10、14、19号外显子［48］，了解并掌握不同国家及种族的常见基因突变点有助于快速诊断该疾病。目前，不推荐对亚临床儿童和产前孕妇进行基因筛查［49］。一直以来，基因突变的致病机制尚不清楚，虽然已有一些动物模型模拟了基因突变导致的病理和脑血管改变，但由于人类和动物明显的种族差异性，动物模型模拟CADASIL表型和基因型的关系仍有待考证［50］。

5 CADASIL量表

目前公认诊断CADASIL的金标准为小动脉平滑肌细胞表面发现GOM及NOTCH3基因突变［49］。由于基因检测耗时且花费高，并且皮肤活检虽有近100%的特异度，但其灵敏度有一定的可变性［51－52］。因此，基因检测前的筛查方法显得尤为重要。意大利佛罗伦萨大学的Leonardo Pantoni博士等研发出CADASIL量表，共12项临床特点，每项均有相应的评分，总分为0～25分(各项评分之和)，总分≥15分者，且至少有一项典型的临床表现如偏头痛、TIA/卒中、认知功能下降、精神症状者提示可疑CADASIL(见表1)。

表1 CADASIL量表评分Table 1 CADASIL rating scale

Pescini等［53］在对61例CADASIL患者和54例NOTCH3in基因型无突变患者(不存在NOTCH3基因外显子2～23位病因性变异)使用CADASIL量表后发现，CADASIL量表评分灵敏度为96.7%，特异度为74.2%，从而可以认为该量表是一种简单有效的精确筛查工具。因此，高度怀疑是CADASIL的患者在病理检查和基因筛查之前可行CADASIL量表检测，总分≥15分者再行进一步检查，这样就可以使一些不能进行基因检测的医院掌握筛查该病的手段，并且可以与那些非NOTCH3基因突变的其他遗传性疾病进行鉴别，以减少CADASIL的漏诊和误诊。

6 治疗

目前CADASIL尚无特效治疗方法，因该病是缺血性病变，对血管危险因素的治疗和阿司匹林治疗是通常规定的二级预防，少数CADASIL患者出现脑出血，所以抗凝治疗可能是危险的。当伴有高血压时，使用抗高血压药物需注意不应将血压降得过低，因为低血压可致脑灌注不足，后者可能是CADASIL的发病机制。伴有高脂血症的患者，可应用他汀类药物，因其可有效预防动脉硬化性疾病。先兆性偏头痛采用预防性治疗，可减少发病频率。据报道乙酰唑胺可通过对缺血区域的再灌注作为CADASIL患者偏头痛的预防性治疗药物［54］。对于急性期的治疗，血管收缩的药物如曲坦类不推荐使用，建议使用传统的镇痛药和非甾体抗炎药，必要时也可选用抗癫痫药物。众所周知，选择性血清再吸收抑制剂(SSRIs)可以治疗抑郁症，而且其还可能对假性球麻痹有治疗作用。然而有研究报道，SSRIs的应用可增加缺血和出血性脑卒中的风险［55］。认知功能障碍可用多奈哌齐，一定程度上可改善CADASIL患者的执行能力，但这些发现的临床意义尚不清楚［56］。发病初期，康复治疗、物理治疗和良好的护理至关重要，心理治疗对于患者及其家属也是必不可少的。

7 总结

随着对CADASIL患者的报道越来越多，人们对CADASIL的认识越来越多，对其亦更加关注。CADASIL是一种中年早期发病，致残率和致死率很高的显性常染色体遗传病，由于其发病率不高及存在一定的误诊率，目前国内外报道仍不多，所以对此病的病因、诊断、治疗的研究尚有许多不足，如突变基因致病的确切机制，有无其他变异基因，有无早期预防方案，有无特效治疗方案等。CADASIL是一种具有遗传特性的脑血管病，且症状呈进行性加重，因此对其能早期诊断，提高诊断率，减少漏诊和误诊，并给予合理有效的干预和治疗，对患者的生活质量有非常重要的意义。

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Research Progress on the Diagnosis of CADASIL

WANG Bei－bei，SHI Zheng－hong.Department of Neurology，the Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy(CADASIL)is a dominantly inherited small artery disease that leads to Alzheimer disease and hemiplegia in mid－life.In recent years，the disease has been reported allover the world，while the rates of misdiagnosis and missed diagnosis are high，for clinicians have no sufficient understanding of it.In this article，we summarized the research progress of its diagnosis，such as clinical manifestations，neuroimaging manifestations，histopathologic examination and genetic testing，and introduced the application of CADASIL scale in the diagnosis，in order to provide reference for early accurate diagnosis and treatment of CADASIL.

CADASIL;CADASIL scale;Diagnosis;Review

R 743

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.30.022

2015－03－21;

2015－07－18)

(本文编辑:李婷婷)

730030甘肃省兰州市，兰州大学第二医院神经内科

石正洪，730030甘肃省兰州市，兰州大学第二医院神经内科;

E－mail:lzuszh@163.com