疏肝养心针刺法对选择性5－羟色胺再摄取抑制剂治疗抑郁症的增效作用及其对炎性细胞因子的影响研究

2015-09-19冯慧刘义余正和宋明芬毛洪京莫亚莉王晟东尹岩

中国全科医学 2015年30期

冯慧，刘义，余正和，宋明芬，毛洪京，莫亚莉，王晟东，尹岩

冯慧，刘义，余正和，宋明芬，毛洪京，莫亚莉，王晟东，尹岩

目的探讨疏肝养心针刺法对选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)治疗抑郁症的增效作用以及其对血清5－羟色胺(5－HT)及辅助性T1细胞(Th1细胞)/辅助性T2细胞(Th2细胞)分泌的炎性细胞因子的影响。方法选取2013年1—12月杭州市第七人民医院精神科住院的抑郁症患者120例为研究对象，采用随机数字表法分为药物组60例和针药组60例，另选取同时期体检健康者60例为正常组。药物组和针药组患者分别于治疗前及治疗后1、2、4、6周评定蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)评分，治疗后1、2、4、6周评定抗抑郁药副反应量表(SERS)评分，评估临床疗效及不良反应情况，正常组、药物组和针药组分别于治疗前、治疗后6周检测血清5－HT及白介素(IL)－1β、IL－6、IL－4、IL－10水平。结果治疗前，药物组与针药组患者MADRS评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后1、2、4、6周，针药组MADRS评分较药物组降低(P＜0.05)。治疗后1、2、4、6周，针药组SERS评分较药物组降低(P＜0.05)。治疗前，药物组和针药组血清5－HT、IL－4、IL－10水平较正常组降低，IL－1β、IL－6水平较正常组升高(P＜0.05);药物组与针药组血清5－HT、IL－1β、IL－6、IL－4、IL－10水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，针药组血清5－HT、IL－4、IL－10水平较药物组升高，血清IL－6水平较药物组降低(P＜0.05)。结论疏肝养心针刺法能够快速、有效地增强SSRIs治疗抑郁症的临床疗效、减轻其不良反应，并能有效调节血清5－HT及Th1细胞/Th2细胞分泌的炎性细胞因子的失衡。

抑郁症;疏肝;针刺疗法;选择性5－羟色胺再摄取抑制剂;Th1－Th2平衡;炎症趋化因子类

冯慧，刘义，余正和，等.疏肝养心针刺法对选择性5－羟色胺再摄取抑制剂治疗抑郁症的增效作用及其对炎性细胞因子的影响研究［J］．中国全科医学，2015，18(30):3722－3726.［www.chinagp.net］

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抑郁症是一种高发病率、高复发率及高风险的精神疾病。流行病学研究显示，抑郁症的终生患病率为10%～20%，复发率高达83%，自杀率为10%～15%［1－2］。此外，抑郁症的高发病率、高复发率及高风险性给患者的心理、生理、社会功能带来多方面的阻碍［3］。而目前抑郁症的治疗主要有药物治疗、心理治疗和电休克治疗3种，其中药物治疗在抑郁症的急性期、巩固期与维持期显得尤为方便与重要［4－5］。然而，选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)作为药物治疗抑郁症的一线用药，其起效时间需要2～6周，甚至超过6周［6］，且有神经系统、消化系统、性功能等方面不良反应［7－8］，而慢速起效、不良反应会使抑郁症患者急性期治疗症状缓解变慢，治疗信心丧失，治疗依从性下降，甚至出现自杀风险［9－10］。由此可见，如何使SSRIs快速起效、不良反应减少对抑郁症急性期治疗有重要意义［11］。本研究探索疏肝养心针刺法对SSRIs治疗抑郁症的增效作用及对血清5－羟色胺(5－HT)及辅助性T1细胞(Th1细胞) /辅助性T2细胞(Th2细胞)分泌的炎性细胞因子失衡的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年1—12月杭州市第七人民医院精神科住院的抑郁症患者120例为研究对象，采用随机数字表法分为药物组60例和针药组60例。另选取同时期本院体检健康者60例为正常组。药物组、针药组与正常组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P＞0.05);药物组与针药组患者病程比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表1)。本研究经过本院伦理委员会审核批准，研究对象均签署临床试验知情同意书。

表1 3组性别、年龄、病程比较Table1 Comparison of general data among three groups

1.2 纳入标准

1.2.1 药物组与针药组(1)符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类》(第10次修订版)(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，10th Revision，ICD－10)关于抑郁症发作的诊断标准［12］;(2)蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)评分≥12分，年龄18～60岁;(3)4周内未服用过SSRIs或停用其他抗抑郁症药物4周以上。

1.2.2 正常组(1)精神检查无异常;(2)MADRS评分＜12分，年龄18～60岁。

1.3 排除标准

1.3.1 药物组与针药组(1)严重躯体疾病、脑器质性疾病、乙醇或药物依赖者;(2)妊娠、哺乳期妇女;(3)药物不良反应不能耐受及过敏体质者;(4)伴精神疾病症状者。

1.3.2 正常组(1)严重躯体疾病、脑器质性疾病、乙醇或药物依赖者;(2)妊娠、哺乳期妇女;(3)既往有精神异常史。

1.4 治疗方法

1.4.1 药物组抑郁症患者给予SSRIs氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明治疗［13］。盐酸氟西汀分散片(20mg/片，礼来苏州制药有限公司)起始剂量20 mg/d，调整剂量20～60 mg/d;盐酸帕罗西汀片(20 mg/片，中美天津史克制药有限公司)起始剂量20 mg/d，调整剂量20～60 mg/d;氢溴酸西酞普兰片(20 mg/片，西安杨森制药有限公司)起始剂量20mg/d，调整剂量20～60 mg/d;盐酸舍曲林片(50 mg/片，辉瑞制药有限公司)起始剂量50 mg/d，调整剂量50～200 mg/d;马来酸氟伏沙明片(50 mg/片，法国Abbott Healthcare SAS)起始剂量50 mg/d，调整剂量50～300 mg/d。以上药物均口服，1～2次/d，1周后根据临床症状及药物反应调整剂量，连续服用6周。

1.4.2 针药组药物治疗同药物组服用方法。在药物治疗的基础上，采用疏肝养心针刺法联合治疗。选穴如下:太冲、期门、膻中、曲泉、水沟、内关、神门、心俞，共奏疏肝解郁，养心调神之法。所选穴位针刺操作由1名中医师专门负责，均采用0.3 mm×40 mm毫针，缓慢刺入，得气后采用单式疾徐补泻法，太冲、期门、膻中、曲泉为泻法，水沟、内关、神门、心俞为补法，并留针30 min。隔日治疗1次，连续治疗6周。

1.5 观察指标

1.5.1 MADRS评分该量表能敏感地反映抑郁症状的变化，尤其对抗抑郁症药物临床疗效细微差异较为敏感，采用0～6分7级评分法，评分0～60分，评分越高表示患者抑郁症程度越严重，药物组与针药组治疗前及治疗后第1、2、4、6周末各评定1次。

1.5.2 抗抑郁药副反应量表(SERS)评分用于抗抑郁症药物不良反应评定，采用0～3分4级评分法，评分0～39分，评分越高表示服用抗抑郁症药物后不良反应越严重，药物组与针药组治疗后第1、2、4、6周末各评定1次。

1.5.3 血清5－HT及Th1细胞/Th2细胞分泌的炎性细胞因子测定药物组与针药组治疗前、治疗后第6周末以及正常组受试者体检时清晨8:00－9:00空腹抽取肘静脉血6 m l，3 200 r/min离心5 min(离心半径为10 cm)，取出上清液置于低温冰箱－70℃保存。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清5－HT及Th1细胞分泌的白介素(IL)－1β、IL－6与Th2细胞分泌的IL－4、IL－10水平。全部标本收集完毕后，由本院分子生物学实验室完成检测。

1.6 统计学方法采用SSPS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料以(±s)表示，两组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析;计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 药物组与针药组患者治疗前后MADRS评分比较治疗前，药物组与针药组患者MADRS评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后1、2、4、6周，针药组MADRS评分较药物组降低，差异有统计学意义(P＜0.05，见表2)。

表2 药物组与针药组患者治疗前后MADRS评分比较(±s，分)Table 2 Comparison of MADRS score between two groups before andafter treatment

组别例数治疗前治疗后1周治疗后2周治疗后4周治疗后6周药物组60 25.6±2.7 23.5±2.7 21.0±5.1 18.0±5.2 15.0±5.2针药组60 25.2±2.9 21.6±2.9 17.6±2.9 13.7±2.8 10.7±2.8 t 0.652 3.784 4.606 5.637 5.739 P值值0.516＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 药物组与针药组患者治疗后SERS评分比较治疗后1、2、4、6周，针药组SERS评分较药物组降低，差异有统计学意义(P＜0.05，见表3)。

表3 药物组与针药组患者治疗后SERS评分比较(±s，分)Table 3 Comparison of SERS score between two groups after treatment

组别例数治疗后1周治疗后2周治疗后4周治疗后6周60 9.8±2.6 8.9±2.6 7.9±2.6 7.0±2.6针药组60 7.5±2.9 5.7±3.0 3.9±2.7 2.8±2.4 t值药物组4.463 6.137 8.407 9.273 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 3组治疗前后血清5－HT及炎性细胞因子水平比较治疗前，正常组、药物组与针药组血清5－HT、IL－1β、IL－6、IL－4、IL－10水平比较，差异有统计学意义(P＜0.05);其中药物组和针药组血清5－HT、IL－4、IL－10水平较正常组降低，IL－1β、IL－6水平较正常组升高，差异有统计学意义(P＜0.05);药物组与针药组血清5－HT、IL－1β、IL－6、IL－4、IL－10水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，针药组血清5－HT、IL－4、IL－10水平较药物组升高，血清IL－6水平较药物组降低，差异有统计学意义(P＜0.05);药物组与针药组血清IL－1β水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表4)。

3 讨论

抑郁症中医辨证分型临床研究显示，该病主要涉及肝心两脏，其中肝气郁结、心神不宁，心肝气郁、化热扰神，心肝气郁、痰浊阻滞，心肝气郁、经络不和等证型占所有证型中的67.7%，所以，肝心失调成为抑郁症主要病机［14－16］。而中医针刺通过机械刺激调节神经－内分泌－免疫系统平衡，激发机体自我康复与自身调节作用进而达到治疗疾病的效果［17］。临床研究显示，针刺对轻度抑郁症的核心症状、心理症状群、躯体症状群有一定的治疗效果，且可以减轻抗抑郁症药物的不良反应，而对中重度抑郁症核心症状疗效欠佳［18－20］。针刺联合抗抑郁症药物治疗可以弥补相互不足，增强彼此优势［21］，目前研究多为针刺联合某一种抗抑郁症药物，且关于针刺对SSRIs增效作用的研究较少［22］，本研究探讨疏肝养心针刺法对SSRIs治疗抑郁症的增效作用以及探索针药联合治疗对抑郁症患者血清5－HT及Th1细胞/Th2细胞分泌的炎性细胞因子的影响，阐述针药联合治疗对抑郁症增效作用的相关神经生物学机制。

表4 3组治疗前后血清5－HT及炎性细胞因子水平比较(±s)Table 4 Comparison of serum 5－HT and inflammatory cytokines secreted by Th1/Th2 cells among three groups before and after treatment

注:5－HT=5－羟色胺，IL－1β=白介素1β，IL－6=白介素6，IL－4=白介素4，IL－10=白介素10;a为t值;与正常组比较，bP＜0.05

组别例数5－HT(mmol/L)治疗前治疗后治疗后IL－1β(ng/L)治疗前治疗后IL－6(ng/L)治疗前治疗后IL－4(ng/L)治疗前IL－10(ng/L)治疗前治疗后正常组60 28±3－4.2±0.8－2.7±0.6－7.6±0.4－119±18－药物组60 17±6b21±6 5.2±0.8b4.2±0.8 6.9±0.8b4.8±0.8 2.8±0.6b5.8±0.6 99±17b112±20针药组60 17±6b25±6 5.2±0.9b4.2±0.8 6.8±0.8b3.4±0.8 2.8±0.6b7.3±0.6 99±17b119±14 F(t)26.135－2.298aP值＜0.001＜0.001＜0.001 0.827＜0.001＜0.001＜0.0值66.777－3.777a27.165 0.219a585.286 10.120a1 335.994－12.790a01＜0.001＜0.001 0.023

抑郁症的药物治疗已由典型抗抑郁症药物向非典型抗抑郁症药物转变。SSRIs是非典型抗抑郁症药物的主要成员，其作为抗抑郁症药物的一线用药，全球超过50%抗抑郁症药物处方是SSRIs［23］。SSRIs的药理学机制主要是通过对突触前神经元选择性抑制5－HT再摄取，而对去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)作用相对小或无。然而，SSRIs起效时间较慢、一定的不良反应给临床治疗带来多方面的阻碍，如症状缓解较慢，治疗信心丧失，治疗依从性下降，甚至出现自杀风险［11，24］。本研究将疏肝养心针刺法“多层次、多环节、多靶点”调节神经免疫系统的特点与SSRIs“单一靶点”干预神经递质的机制联系起来治疗抑郁症，发现针药组较药物组治疗后同时点MADRS、SERS评分明显降低，且第6周末针药组MADRS评分已降至正常水平，抑郁症状基本缓解，而药物组MADRS评分仍大于12分，仍残留部分抑郁症状，说明疏肝养心针刺法能够快速、有效地增强SSRIs治疗抑郁症急性期的临床疗效、减轻其不良反应。此外，针刺可整体调节机体功能，对抑郁症患者伴随症状改善较快，这可能是针药组在第1周末较药物组MADRS评分低的一方面原因，而这些对提高抑郁症患者的治疗信心、治疗依从性，甚至对降低自杀风险有着重要的实用价值。

此外，抑郁症的病因机制也由单胺类神经递质学说向神经－内分泌－免疫系统失衡方面转变［9，25］。多项研究显示，抑郁症存在神经免疫系统的失衡，“抑郁症的炎性应答系统模型”认为抑郁症与炎性应答系统的激活有关，是一种神经免疫紊乱性疾病，外周免疫激活通过释放炎性细胞因子导致与抑郁症相关的各种神经－内分泌－免疫系统变化相互影响［26－27］。可见抑郁症的病因机制不仅是单胺类神经递质(如5－HT)水平的降低，而且表现为神经免疫系统的失衡，其中免疫失衡主要表现在Th1、Th2细胞分泌的促炎性细胞因子与抗炎性细胞因子的失衡，并且这种免疫紊乱与抗抑郁剂的治疗效果及疾病的预后密切相关［28－29］。研究表明，促炎性细胞因子IL－1β、IL－6水平升高不利于抑郁症的控制，可促进病情向慢性化发展［30］;抗炎性细胞因子IL－4、IL－10水平升高有利于抑郁症状的减轻和病情的缓解［31］。本研究发现，与药物组治疗后6周相比，针药组仅IL－1β水平无差异，而促炎性细胞因子IL－6水平降低，而抗炎性细胞因子IL－4、IL－10水平升高，可见针药联合治疗更能有效地调节抑郁症神经免疫系统的失衡，这也可能是疏肝养心针刺法增强SSRIs治疗抑郁症急性期的临床疗效、减轻其不良反应的相关生物学机制。

综上所述，本研究利用针刺“多层次、多环节、多靶点”调节神经免疫系统的特点与SSRIs“单一靶点”干预神经递质的机制联系起来干预抑郁症急性期的治疗情况，发现针刺联合SSRIs可更快、更有效地缓解抑郁症急性期抑郁症程度，且更有利于调节血清5－HT及Th1细胞/Th2细胞所分泌炎性细胞因子的失衡。但限于研究课题方向、经费等情况，对于针刺联合其他抗抑郁症药物干预抑郁症急性期的治疗与机制尚未做研究，此外本研究检测指标为外周血清5－HT，或许不能完全代表中枢神经递质水平情况，而抑郁症的神经－内分泌－免疫系统具有相互交织作用，故关于针药联合如何干预抑郁症神经－内分泌－免疫系统其他方面失衡的机制仍待于更深一步研究。

利益冲突声明:本课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。无利益冲突。

伦理要求:参与试验的患病个体对试验过程完全知情同意，在充分了解本治疗方案的前提下签署“知情同意书”;干预及治疗方案获医院伦理委员会批准。

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Synergism of Liver－soothing and Heart－nourishing Acupuncture Therapy on the Treatment of Depressive Disorder by SSRIs and Its Influence on Inflammatory Chemokines

FENG Hui，LIU Yi，YU Zheng－he，et al.Hangzhou Red Cross Hospital，Hangzhou 310000，China

Objective To investigate the synergism of liver－soothing and heart－nourishing acupuncture therapy on the treatment of depressive disorder by selective serotonin reuptake inhibitors(SSRIs)and its influence on serum 5－HT and the inflammatory chemokines secreted by Th1/Th2 cells.Methods Enrolled 120 depressive patients who were admitted into the Department of Psychiatry of Hangzhou Seventh People's Hospital from January to December in 2013.Using random number table method，divided the patients into drug group(n=60)and acupuncture－drug group(n=60).Another60 healthy people were enrolled as normal group.In drug group and acupuncture－drug group，MADRS score was determined before treatment，1 week，2 weeks，4 weeks and 6 weeks after treatment，SERS score was determined 1 week，2 weeks，4 weeks and 6 weeks after treatment，and clinical efficacy and adverse reaction were evaluated.Before treatment and 6 weeks after treatment，serum 5－HT，IL－1β，IL－6，IL－4 and IL－10 levels were tested in all three groups.Results Before treatment，drug group andacupuncture－drug group were not significantly different in MADRS score(P＞0.05).1 week，2 weeks，4 weeks and 6 weeks after treatment，acupuncture－drug group was lower(P＜0.05)than drug group in MADRS score.1 week，2 weeks，4 weeks and 6 weeks after treatment，acupuncture－drug group was lower(P＜0.05)than drug group in SERS score.Before treatment，drug group and acupuncture－drug group were lower in serum 5－HT，IL－4 and IL－10 levels and higher(P＜0.05)in IL－1βand IL－6 levels than normal group;drug group and acupuncture group were not significantly different(P＞0.05)in serum 5－HT，IL－1β，IL－6，IL－4 and IL－10 levels.After treatment，acupuncture－druggroupwas higher(P＜0.05)in serum 5－HT，IL－4 and IL－10 levels and lower in IL－6 level than drug group.Conclusion Liver－soothing and heart-nourishing acupuncture therapy could quickly and effectively enhance the clinical efficacy and reduce adverse reaction of SSRIs treatment of depressive disorder，and could effectively regulate the imbalance of serum 5－HT and inflammatory cytokines secreted by Th1/Th2 cells.

Depressive disorder;Soothing liver;Acupuncture therapy;Selective serotonin reuptake inhibitors;Th1－Th2 balance;Chemokines

R 749.42

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.30.019

2015－01－17;

2015－06－29)

(本文编辑:陈素芳)

浙江省中医药科学研究基金项目(2013ZB107，2014ZB090)

310000浙江省杭州市红十字会医院(冯慧);杭州市第七人民医院(刘义，余正和，宋明芬，毛洪京，莫亚莉，王晟东，尹岩)

刘义，310013浙江省杭州市第七人民医院;E－mail:passexam liuyi@163.com