1例抗菌药物致急性肝损伤的药学监护

杨蒙蒙，陈璋璋，任静，衡宇，张琰

(1.第四军医大学唐都医院药学部临床药学室，西安 710038;2.复旦大学附属中山医院药学部临床药学室，上海

200032)

药物性肝损伤(drug induced live injury，DILI)发生率1/10 000～1/1 000 000暴露患者年[1]，接受药物治疗患者住院期间约1%可发生DILI，实际发生数至少为报道的16倍[2]，其中急性DILI是DILI最常见的发病形式，占报道病例数的90%以上，少数患者可发生威胁生命的爆发性或重症肝功能衰竭[3]。肝损伤也是抗菌药物的常见不良反应之一。临床实践中，临床药师应当积极发挥尽早预防和治疗DILI的作用。

1 病例概况

患者，男，46岁，主诉“发热1周，咳嗽、咯痰、胸痛3 d”，以“肺部空洞病变性质待查”收入院。入院诊断:肺部空洞病变性质待查:肺脓肿?肺结核?;2型糖尿病;巨幼细胞性贫血。出院诊断为:肺脓肿;2型糖尿病;巨幼细胞性贫血。患者于3个月前经骨髓细胞学、骨髓活检诊断为巨幼红细胞性贫血、病毒感染，予叶酸、利可君片治疗后症状好转。2年前被诊断为2型糖尿病，最高血糖不详，现用格列喹酮三餐前及睡前各30 mg口服，门冬胰岛素30注射液早餐前和晚餐前各15 U皮下注射。

2 主要治疗经过与药学监护

2.1 抗感染治疗经过 入院后积极完善相关检查，明确诊断，给予抗感染、控制血糖、化痰、保肝等对症治疗。抗感染过程中先后使用5种抗菌药物(表1)，注射胰岛素控制血糖。此次入院治疗经过包括:初期表现为发热(体温未超过38.5℃)、咳嗽、咯痰、伴左侧胸痛，予莫西沙星联合哌拉西林/舒巴坦静脉滴注，静脉滴注氨溴索。上述方案治疗4 d后，患者咳嗽咯痰胸痛减轻，仍有发热，体温38.6℃，同时患者诉左膝关节疼痛，弯曲受限，临床结合痰培养结果(革兰阳性球菌感染)，考虑不能排除血行感染，在行血培养同时，更改抗菌药物方案，停用莫西沙星，改用万古霉素静脉滴注。骨科会诊，根据患者临床表现和双侧膝关节正侧位片结果:认为双膝软组织未见明确肿胀征象，双膝骨质增生，双膝骨质密度不均等，建议给予青鹏软膏外用缓解症状。患者经万古霉素联合哌拉西林/舒巴坦治疗3 d后，主诉左膝关节疼痛症状消失，咳嗽咯痰与胸痛进一步好转，体温逐渐恢复正常，万古霉素治疗11 d后停用。哌拉西林/舒巴坦治疗17 d后停用，抗菌药物调整为左氧氟沙星静脉滴注，治疗5 d后停止。最后降阶梯为头孢米诺静脉滴注，治疗4 d。患者无咳嗽咯痰，体温持续正常，血常规正常，胸部X线片提示肺部炎症渗出较治疗前减少。符合出院指征。

2.2 临床药师对药物性肝损伤的干预 临床药师在该患者住院治疗期间对于其肝功能的变化给予了高度重视(表2)。患者否认肝炎病史，实验室检查:乙型肝炎表面抗原阴性，丙型肝炎病毒抗体阴性，戊型肝炎抗体IgG阴性，甲型肝炎抗体IgG阴性，自身免疫性肝脏疾病相关抗体均阴性。

该患者入院后第2天，实验室检查丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)正常，总胆红素(total bilirubin，TBiL)略高，直接胆红素(bilirubin direct，DBiL)高出正常值上限2倍，DBiL占TBiL值的80%以上，血清总胆汁酸(total bile acid，TBA)高出正常值上限4倍。上述指标异常，反映患者存在胆汁淤积。

患者无肝脏基础疾病，相关肝脏病毒学检查和自身免疫性肝病抗体均为阴性。据此临床药师不能排除患者目前的胆汁淤积与药物使用无关，但可以排除是此次入院后的初始治疗药物导致的胆汁淤积。《急性DILI诊治建议(草案)》[3]指出，血清学指标改变的时序特征是首剂用药至发生肝损伤时间一般在5～90 d内，而上述指标异常是用药后第2天的数据。《诊治建议(草案)》中也指出如果患者是特异质体质，那么指标异常会发生在5 d内[4]，患者在治疗过程中嗜酸性粒细胞均在正常范围内，因此特异质体质基本可以排除。综上，患者胆汁淤积可能与既往用药相关。

调查患者既往用药史，此次入院前3个月被诊断为巨幼细胞性贫血，服用叶酸和利可君片，这两种药物没有明确的肝损伤不良反应报道，患者2型糖尿病采用口服格列喹酮和门冬胰岛素注射控制血糖，此两种药物也没有明确的肝损伤报道。患者入院前1周因为发热自服解热镇痛药物，但患者已经难以确定药物的名称，因此临床药师无法得到准确信息。但根据相关文献和药品说明书，药师分析解热镇痛药物导致患者入院时(即抗菌药物治疗前)的胆汁淤积可能性很大。

除此以外，患者的谷氨酰氨基转移酶(glutamyl transferase，γ-GTT)高出正常值上限近5倍，该酶经肝脏合成，由胆道排泄，其升高多可见于梗阻性黄疸、自身免疫性肝病、酒精性肝病、肝硬化和部分慢性肝炎等。结合患者有 30年饮酒史，平均 300～350 mL·d－1，且至今未戒，因此该指标的异常可能与患者存在酒精性肝病有关，同时也可能与使用莫西沙星有关，因为该药物导致肝功能损伤的最常见表现是γ-GTT升高。

综合以上情况，患者入院时可能具有既往药物治疗导致肝损伤的基础。随着治疗的进展，ALT与AST进行性升高，ALT最高达到144 U·L－1，超过正常值上限3倍，ALT/ULN与 ALP/ULN的比值达到6.5(144/40÷83/150)。根据2005年由美国食品药品管理局(FDA)药物肝毒性委员会(Drug Hepatotoxicity Steering Committee)修订的急性DILI临床表现3型的诊断标准[1]:肝细胞损伤型:ALT≥3最大上限(upper limitednumber，ULN)且ALT/ULN与ALP/ULN的比值≥5;胆汁淤积型:ALP≥2ULN且ALT/ULN与ALP/ULN的比值≤2;混合型:ALT≥3ULN，ALP≥2 ULN，且2＜ALT/ULN与ALP/ULN的比值＜5。因此，该患者应属于肝细胞损伤型。即患者在此次入院后又再次出现了药物导致的急性肝细胞损伤。

表1 抗菌药物治疗经过

表2 药物治疗过程中肝功能指标结果

临床药师建议尽早行保肝治疗。医生自患者入院后第3天开始给予水飞蓟宾葡甲胺片(50 mg)100 mg，po，tid，静脉滴注给予还原型谷胱甘肽(0.6 g)1.8 g，qd。临床药师认为该患者目前存在胆汁淤积，建议增加熊去氧胆酸胶囊(250 mg，tid，po)，暂时停止静脉给予还原型谷胱甘肽。该方案的药物费用减少，口服给药比静脉滴注更易接受。通过上述两药联合保肝治疗，患者 TBiL、DBiL、γ-GTT、TBA 等进行性下降。治疗期间，药师每日查房询问患者有无纳差、口苦、肝区不适、恶心等。

2.3 对患者进行用药教育 患者出院带药时药师建议停用熊去氧胆酸胶囊，单用水飞蓟宾葡甲胺片，同时告知患者出院后应当注意休息，保持糖尿病饮食，餐前半小时服用格列喹酮片，注意监测血糖，出现头晕或者上腹部不适可能与所用药物有关，应当立即就诊。若无不适则按照医嘱要求2周后门诊复查相关指标。

3 讨论

急性DILI是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤，病程一般＜3个月，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年[1]。患者入院后治疗药物包括5种抗菌药物、氨溴索、青鹏软膏等。后两种药物没有肝损伤不良反应报道，而5种抗菌药物均有肝功能损伤的不良反应报道，只是发生率存在差异。莫西沙星可以导致肝损伤，导致γ-GTT升高。哌拉西林/舒巴坦会导致ALT、AST、ALP一过性升高，万古霉素导致的肝损伤不良反应包括AST、ALT上升，黄疸。左氧氟沙星导致的肝损害包括血氨基转移酶增高、TBiL增加等，发生率0.1% ～5%。头孢米诺导致的肝胆系统障碍包括ALT、AST上升等。综合考虑上述情况，可以肯定抗菌药物导致患者入院后再次出现急性肝损伤，但不能确定哪一种或哪几种抗菌药物所致。

DILI不仅成为过去50年内药物因安全性问题撤市的最常见原因，也是国内外常见且较严重的药源性疾病。急性肝功能衰竭患者中，13% ～15%由药物引起。在英国和美国，儿童因药物导致肝功能衰竭者15%由对乙酰氨基酚引起，5%由抗结核药和抗癫峘药引起[5]。我国研究报道引起药物性肝损伤的最常见药物为:中草药制剂、抗菌药物、抗结核类药物、非甾体类抗炎药、他汀类药物等[6]。

临床药师应当重视DILI的预防和治疗，利用药学专业知识，在与医生组成的治疗团队中，为临床提供科学合理的治疗依据和方案。DILI虽然有可预测性的药物，但大多数都难以预测，而且临床表现隐匿。当出现药物急性肝损伤时，是否停药应当权衡利弊。

DILI是一个世界范围内的医学问题，临床药师应当重视并且积极主动在该领域的预防和治疗中发挥有效作用。

[1]陈成伟.药物性肝病[J].肝脏，2012，17(5):297 －300.

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[3]中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议(草案)[J].中华消化杂志，2007，27(11):765－767.

[4]UETRECHT J，DEAN J N.Idiosyncratic adverse drug reactions:current concepts[J].Pharmacol Rev，2013，65(2):779－808.

[5]茅益民，刘晓琳，陈成伟.2013年美国FDA药物性肝损伤指南介绍－医药研发企业上市前的临床评估[J].肝脏，2013，18(5):325 －330.

[6]滕光菊，孙颖，常彬霞.418例药物性肝损害临床特征及预后分析[J].肝脏，2013，18(1):11－14