伊伐布雷定治疗慢性稳定型心绞痛的临床疗效观察

赵楠楠 徐郡玲 杨水祥

伊伐布雷定治疗慢性稳定型心绞痛的临床疗效观察

赵楠楠 徐郡玲 杨水祥

目的 观察盐酸伊伐布雷定对慢性稳定型心绞痛（SAP）的疗效及安全性。方法 前瞻性入选本院门诊就诊（2013年4月至2014年1月）的24例SAP患者，随机、双盲分为盐酸伊伐布雷定组和阿替洛尔组，每组各12例。观察治疗前后两组静息及最大运动量时心率水平、心绞痛发作次数、运动耐量的变化。结果 ①盐酸伊伐布雷定组的静息心率治疗前后分别为（75.4±2.5）次/min和（63.7±3.3）次/min（P＜0.05），最大运动量心率由治疗前（122.8±4.6）次/min降低至（105.4±5.1）次/min（P＜0.05）；阿替洛尔组治疗后的静息心率由（74.8±3.6）次/min降低至（64.5±4.1）次/min（P＜0.05），最大运动量心率由（127.5±5.3）次/min 降低至（114.8±6.4）次/min（P＜0.05）。静息心率两组间比较未见统计学差异（P＞0.05），盐酸伊伐布雷定降低最大运动量时心率优于阿替洛尔组（P＜0.05）。②盐酸伊伐布雷定组治疗后心绞痛发作次数由（3.45±1.24）次/周减少至（1.87±1.31）次/周（P＜0.05），心绞痛持续时间由（7.55±3.88）min 缩短为（2.13±4.11）min（P＜0.05）；阿替洛尔组治疗后心绞痛发作次数由（3.61±1.41）次/周减少至（2.11±1.53）次/周（P＜0.05），心绞痛持续时间由（8.01±3.24）min缩短为（2.75±3.37）min（P＜0.05）。两组间比较未见统计学差异（P＞0.05）。③运动耐量方面，盐酸伊伐布雷定组服药前为（368.65±122.32）s，服药 12周后增加至（501.39±131.63）s（P＜0.05）；阿替洛尔组服药前为（371.35±113.45）s，服药 12周后增加至（467.49±142.54）s，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 伊伐布雷定同阿替洛尔一样可显著降低SAP患者心率、减少心绞痛发作，增加运动耐量，且具有良好的安全性及耐受性。

伊伐布雷定；阿替洛尔；慢性稳定型心绞痛

随着生活水平提高和人口结构老龄化，稳定型心绞痛（SAP）的发病率、患病率和病死率均显著升高，给患者的生活质量和生命安全带来严重危害，是全球重大健康问题[1]。静息心率增高被认为是心绞痛死亡的独立危险因子，因此，减慢心率是治疗SAP的重要途径之一。2006年欧洲心脏病学会建议目标静息心率应控制在50～60次/min[2]。伊伐布雷定（Ivabradine）是抗心绞痛的新药，为首个选择特异性心脏起搏电流抑制剂，用于治疗对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的SAP。本研究通过观察不同剂量伊伐布雷定和阿替洛尔对SAP患者运动耐量及心绞痛发作情况的影响，为未来临床应用奠定基础。

1 资料与方法

1.1 临床资料 随机选取2013年4月至2014年1月我院门诊就诊的SAP患者，其中男性16例、女性8例，年龄50～75岁。纳入标准：①患者清楚了解、自愿参加该项研究，并由其本人签署知情同意书。②符合稳定型劳力性心绞痛诊断标准，心绞痛CCS分级为Ⅰ、Ⅱ级，病史3个月以上。③年龄18～75岁。④具有心绞痛症状，满足下列条件中的一项或多项：心肌梗死3个月以上；冠脉介入6个月以上或冠脉搭桥术6个月以上；冠状动脉造影显示1条或1条以上主要冠状动脉狭窄口径≥50%；缺血性心电图改变：心绞痛发作时，心电图中R波占优势的导联上自J点后0.08 s测得ST段呈水平或下斜压低，与P-R段相比压低≥1.0 mm，或ST段抬高≥1.0 mm。⑤超声心动图示左室射血分数≥50%。⑥运动平板试验（ETT）阳性。排除标准：①充血性心力衰竭NYHA分级Ⅲ或Ⅳ级。②已知左主干存在严重病变而未行有效治疗者。③有临床意义的瓣膜疾病、先天性心脏病、肺动脉高压、慢性阻塞性疾病、脑卒中、夹层动脉瘤、肥厚性心肌病、急性心肌炎/心包炎。④静息状态下心率＜60次/min。非窦性心律，或合并存在心律失常者（Ⅱ°、Ⅲ°房室传导阻滞，房扑，房颤，病态窦房结综合征）。⑤合并其他疾病如甲状腺功能异常、支气管哮喘、心理疾病等可能影响试验的疾病。⑥合并肝、肾、造血系统等严重原发疾病。⑦试验前3个月内接受胺碘酮治疗，7 d内接受β受体阻滞剂、非二氢吡啶类其他抗心律失常治疗者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 基础用药：阿司匹林、他汀类降脂药物、ACEI类药物。采用随机、双盲、阳性药物平行对照试验，分为盐酸伊伐布雷定组和阿替洛尔组。入组第1天均化验血、尿常规，肝、肾功能，血糖，电解质，测心电图及血压，随机分别给予伊伐布雷定5.0 mg，bid或阿替洛尔12.5 mg，bid治疗（药物均由辰新药业股份有限公司提供）。4周后随访行心电图检查，如果心率＞80次/min，则伊伐布雷定用量增加至 7.5 mg，bid或阿替洛尔 25.0 mg，bid，其他药物持续原剂量。服药12周后，两组患者做运动平板试验（ETT），测量血、尿常规，肝、肾功能，血糖，电解质，测心电图及血压。两组患者在年龄、性别、心绞痛分级、合并症等方面比较未见统计学差异，具有可比性。

1.2.2 观察指标 静息和最大运动量时心率下降最大值，每周心绞痛发作次数、持续时间，ETT持续时间。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17．0统计软件进行分析。计量资料以±s表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对SAP心率的影响 盐酸伊伐布雷定和阿替洛尔治疗3个月SAP患者的静息和最大运动量时心率均明显降低。两组静息心率变化比较未见统计学差异（P＞0.05），但最大运动量时心率变化伊伐布雷定组优于阿替洛尔组（P＜0.05）。见表1。

表 1 两组心率比较（±s，次/分）

表 1 两组心率比较（±s，次/分）

注：与阿替洛尔组比较，aP＜0.05

组别 治疗前静息心率治疗3个月后静息心率治疗前最大运动量心率治疗3个月后最大运动量时心率伊伐布雷定组 74.8±3.6 64.5±4.1 127.5±5.3 114.8±6.4a阿替洛尔组 75.4±2.5 63.7±3.3 122.8±4.6 105.4±5.1

2.2 对SAP患者心绞痛的影响 经过3个月的治疗，不管是阿替洛尔组还是盐酸伊伐布雷定组，患者心绞痛发作次数明显减少，心绞痛持续时间亦明显缩短，但两组比较未见统计学差异（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者服药前、后心绞痛发生情况比较（±s）

表2 两组患者服药前、后心绞痛发生情况比较（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05

心绞痛发作次数（次/周） 心绞痛持续时间（min）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后伊伐布雷定组 3.45±1.24 1.87±1.31a7.55±3.88 2.13±4.11a阿替洛尔组 3.61±1.41 2.11±1.53a8.01±3.24 2.75±3.37a组别

2.3 对患者运动耐量的影响 用药3个月后盐酸伊伐布雷定组和阿替洛尔组患者的运动耐量均明显提高，伊伐布雷定组提高更明显，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者服药前、后ETT运动时间比较（±s，s）

表3 两组患者服药前、后ETT运动时间比较（±s，s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与阿替洛尔组比较，bP＜0.05

组别伊伐布雷定组 368.65±122.32 501.39±131.63ab阿替洛尔组 371.35±113.45 467.49±142.54a治疗前 治疗后

3 讨论

伊伐布雷定作用于窦房结呈剂量依赖性的选择特异性If电流，它能减缓窦房结细胞动作电位舒张期去极化曲线的斜率，能够降低人的静息及运动心率[3]。心率的降低可以减少心肌耗氧，延长心肌舒张时间，增加冠状动脉血供，缓解心绞痛症状。伊伐布雷定的临床应用首先用于抗心绞痛，且多项临床研究均肯定其治疗SAP的疗效。INITIATIVE研究[4]表明，伊伐布雷定在提高运动耐量和减少心绞痛发作方面不劣于阿替洛尔。Koster等[5]在一项包含4954例患者的临床多中心对照研究中得出结论：盐酸伊伐布雷定可减缓心率并能有效缓解心绞痛患者症状，患者耐受性良好。BEATTIFUL试验[6]证明，优化心绞痛患者的治疗后伊伐布雷定在缓解胸痛方面仍获得良好疗效。即使对微血管心绞痛（microvascular angina pectoris，MVA）患者，Villanova等[7]已证实伊伐布雷定可改善MVA患者心绞痛症状和生活质量，此作用独立于其对冠脉微血管功能的直接影响。伊伐布雷定常见的不良反应为心动过缓、室性期前收缩、头痛、眩晕和视力模糊，与其剂量存在依赖性[8]。伊伐布雷定没有β受体阻滞剂的房室传导阻滞及引发哮喘等副作用，伊伐布雷定对血压及矫正的QTc没有明显影响。因而有研究指出，当患者应用β受体阻滞剂有禁忌证或不能耐受，或难以使用使静息心率有较大程度降低的剂量时，应考虑加用伊伐布雷定[9]。

对于试验中患者心绞痛的监测是针对患者的日常活动诱发的心绞痛，所入选患者基本为中老年，平素运动量很少达到ETT 3级或4级运动量水平，故心绞痛发作无明显统计学意义。而盐酸伊伐布雷定组患者运动耐量的改善考虑其对患者最大运动量时心率降低，心肌耗氧减少，故运动耐量增加。总之，本研究表明，伊伐布雷定通过对心率的明显影响，同阿替洛尔一样对改善SAP患者的临床症状明显有效，除减少心绞痛的发作次数外，可提高运动耐量和改善生活质量。且试验中服用盐酸伊伐布雷定的12例患者仅1例出现视物模糊，未因不良反应退出，证明耐受性良好。

综上所述，盐酸伊伐布雷定通过减缓患者心率，减少心肌耗氧量，对治疗冠心病心绞痛有一定的疗效，临床耐受性好，依从性好，不良反应小。并且If抑制剂选择性作用于窦房结，尤其适用于对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的哮喘或左室功能不全患者，因此，不仅对于SAP患者，在心力衰竭及心律失常的治疗上亦有良好的应用前景。

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The clinic effects of Ivabradine on the stable angina pectoris of coronary heart diseases

ZHAO Nan-nan＊，XU Jun-ling，YANG Shui-xiang.＊Department of Cardiology，the Capital Medical University Affiliated Beijing Shijitan Hospital，Beijing 100038，China

YANG Shui-xiang，E-mail：sxyang68@163.com

Objective To observe the clinic effect and safety of Ivabradine on the patients of chronic stable angina pectoris（SAP） compared with Atenolol.Methods Forward-looking selected 24 patients with SAP in outpatient service （April 2013 to January 2014），randomized，double-blind，divided into Ivabradine group and Atenolol group，each group included 12 cases.The resting and maximum exercise heart rate，attack frequency of angina pectoris，exercise tolerance changes were observed in two groups before and after treatment.Results ⑴The resting heart rate was decreased significantly from（75.4±2.5）times/min to（63.7±3.3）times/min（P＜0.05），and maximum exercise heart rate was from（122.8±4.6）times/min to（105.4±5.1）times/min（P＜0.05）before and after treatment in Ivabradine group，while in Atenolol group，the resting heart rate and maximum exercise heart rate were decreased from（74.8±3.6）times/min to（64.5±4.1）times/min（P＜0.05），and from（127.5±5.3）times/min to（114.8±6.4）times/min（P＜0.05）respectively.There was no statistically significant difference in resting heart rate between two groups（P＞0.05），while in Ivabradine group the maximum exercise heart rate change is better thanAtenolol group（P＜0.05）.⑵The angina attack times were reduced from （3.45±1.24）times per week to （1.87±1.31）times per week（P＜0.05），angina duration reduced from（7.55±3.88）min to（2.13±4.11）min（P＜0.05)in Ivabradine group before and after treatment，while in Atenolol group，the angina attack times were from （3.61±1.41）times per week to（2.11±1.53）times per week（P＜0.05），and angina duration were reduced（8.01±3.24）min to（2.75±3.37）min（P＜0.05）before and after treatment.There was no significant difference between two groups（P＞0.05）.⑶The exercise tolerance was increased from （368.65±122.32）s to （501.39±131.63）s in Ivabradine group before and after taking medicine（P＜0.05），while in Atenolol group was increased from （371.35±113.45）s to（467.49 ±142.54）s （P ＜0.05）.There was statistically significant difference between two groups （P ＜0.05）.Conclusion Ivabradine can significantly reduced patients′heart rate and angina attack time，increased exercise tolerance，and has good safety and tolerance.

Ivabradine；Atenolol；Chronic stable angina pectoris

100038 北京市，首都医科大学附属北京世纪坛医院心内科（赵楠楠、杨水祥）；

河北省沧州市肃宁县人民医院内二科（徐郡玲）

杨水祥，E-mail：sxyang68@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．03．013

R541.4

A

1672-5301（2015）03-0241－04

2014-12-25）