绝经前乳腺癌内分泌治疗对患者骨矿物密度影响的研究

曾晓珊　许建华*　蔡思清　郑正荣　赵清泉（. 福建医科大学附属第二医院肿瘤科　福建　36000；. 福建医科大学附属第二医院放射科　福建　36000）

绝经前乳腺癌内分泌治疗对患者骨矿物密度影响的研究

曾晓珊1*许建华1**蔡思清2郑正荣1赵清泉1
（1. 福建医科大学附属第二医院肿瘤科福建362000；2. 福建医科大学附属第二医院放射科福建362000）

目的：观察绝经前的早期乳腺癌患者在单用他莫昔芬以及联合使用他莫昔芬和卵巢功能抑制治疗过程中发生的骨矿物密度值下降情况，以期为临床管理乳腺癌内分泌治疗期间的患者骨矿物密度提供参考。方法：从在我院接受乳腺癌改良根治术的乳腺癌患者中选取35例雌激素和（或）孕激素受体阴性的绝经前乳腺癌患者（A组）、25例单用他莫昔芬治疗的雌激素和（或）孕激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者（B组）、15例联合使用他莫昔芬和卵巢功能抑制治疗的雌激素和（或）孕激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者（C组），使用双能X线骨矿物密度检测仪检测各组患者治疗前后的骨矿物密度值，分析各组患者治疗前后的骨矿物密度值变化情况并比较各组患者治疗后的骨矿物密度值变化的差异。结果：B组和C组患者治疗后的骨矿物密度值均较治疗前明显下降（P均＜0.05）；治疗后，B组患者的骨矿物密度值下降较A组明显（P均＜0.05），C组患者的骨矿物密度值下降又较B组明显（P均＜0.05）。结论：绝经前乳腺癌患者使用内分泌治疗会导致骨量丢失，而使用联合卵巢功能抑制的内分泌治疗对患者骨矿物密度的影响更明显。

乳腺癌绝经前卵巢功能抑制他莫昔芬骨矿物密度

乳腺癌是女性中最常见的肿瘤类型之一，且其发病日趋年轻化，严重危害女性的健康。作为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，内分泌治疗的治疗策略也在发生深刻的变化。研究显示，他莫昔芬和卵巢功能抑制（ovarian function suppression, OFS）均为绝经前的雌激素和（或）孕激素受体（激素受体）阳性的早期乳腺癌患者的有效内分泌治疗手段[1-2]。对有高复发风险的患者，如化疗后其雌激素水平仍处于绝经前水平，在他莫昔芬治疗的基础上加用OFS可以降低复发风险，且OFS对35岁以下的患者的益处最为显著。但是，内分泌治疗在延长患者生存期的同时也会导致患者出现不同程度的骨矿物密度（bone mineral density, BMD）值下降。乳腺癌患者的骨健康问题已越来越受关注。本研究观察和分析绝经前的早期乳腺癌患者在单用他莫昔芬以及联合使用他莫昔芬和OFS治疗过程中发生的BMD值下降情况，以期为临床管理乳腺癌内分泌治疗期间的患者BMD提供参考。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2009年8月-2013年4月在我院经病理学检查确诊并接受改良的乳腺癌根治术的75例绝经前乳腺癌患者，其中激素受体阴性的有35例、激素受体阳性的有40例。75例患者的年龄为25 ～46岁，疾病分期为Ⅰ~ⅢA期。对75例患者均先在术后给予8个疗程的表柔比星-环磷酰胺-紫杉醇化疗，且在化疗后均通过女性激素水平检测证实处于非绝经状态，然后于3周内完成基线BMD值的检测。

将入选的35例激素受体阴性的乳腺癌患者纳入A组，对她们未予进一步治疗。在入选的40例激素受体阳性的患者中，有15例存在脉管瘤栓、同侧腋窝淋巴结阳性数≥4枚或有家族遗传性乳腺癌等高危因素，将她们纳入C组并给予他莫昔芬联合OFS（醋酸亮丙瑞林，每4周皮下注射1次3.75 mg）治疗；余下25例无以上高危因素，将她们纳入B组并仅给予他莫昔芬单药治疗。对所有患者的观察期均为2年，定期随访，2年后再次检测BMD值。

对所有患者均询问过病史和进行体检等，均排除了有影响骨代谢的疾病和正在使用的药物会影响骨代谢。各组患者在年龄、初潮年龄、体重、身高、体质指数以及股骨颈、总髋、腰椎的基线BMD值上的差异均无统计学意义，具有可比性（表1）。

表1　各组患者的一般资料比较（±s）

表1　各组患者的一般资料比较（±s）

指标组别数值F值P值年龄（岁）A组37.457±5.5170.8790.419 B组35.520±5.621 C组36.800±5.722初潮年龄（岁）A组13.486±1.1730.6450.528 B组13.360±1.254 C组13.800±1.146身高（cm）A组157.629±6.4860.5550.577 B组156.280±4.383 C组156.467±2.800体重（kg）A组 59.814±10.1992.2970.108 B组56.380±9.235 C组53.967±7.465体质指数（kg/cm2）A组24.101±4.0271.5080.228 B组23.135±4.051 C组22.068±3.180基线BMD值股骨颈的A组0.751±0.1442.3240.105 B组0.746±0.130 C组0.828±0.103总髋的A组0.963±0.1732.2910.109 B组0.877±0.196 C组0.865±0.185腰椎的A组0.981±0.1152.3550.102 B组0.913±0.125 C组0.938±0.125

1.2仪器

本研究均由经过临床骨矿物密度测量学会培训的医生采用美国Holgic公司生产的双能X线骨矿物密度检测仪（型号Discovery A）检测患者的腰椎、股骨颈和总髋的BMD值。

1.3统计学处理

1）采用单因素方差分析法比较不同组间患者的一般资料是否具有统计学意义；

2）采用配对t检验比较各组患者治疗前后的股骨颈、总髋和腰椎的BMD值变化有无统计学意义；

3）采用非参数检验中的Kruskal-Wallis法比较不同组间患者治疗前后的BMD值差值是否具有统计学意义，其中不同组间的两两比较方法为：先分别将不同组别的股骨颈、总髋和腰椎BMD值的差值按秩次进行排序，然后采用单因素方差分析法中的两两比较方法LSD法对各组秩次进行两两比较。

2　结果

2.1A组患者2年后的BMD值变化

A组患者2年后的总髋BMD值小于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05），但股骨颈和腰椎BMD值的变化无统计学意义（表2）。

表2　A组患者2年后的BMD值变化比较（±s）

表2　A组患者2年后的BMD值变化比较（±s）

部位基线值2年后t值P值股骨颈0.751±0.1440.749±0.144-1.082　0.287总髋0.963±0.1730.814±0.184-6.159＜0.001腰椎0.981±0.1150.956±0.118-1.655　0.107

2.2B组患者治疗前后的BMD值变化

B组患者治疗后的股骨颈、总髋和腰椎BMD值均小于治疗前，且差异均具有统计学意义（P均＜0.05。表3）。

表3　B组患者治疗前后的BMD值变化比较（±s）

表3　B组患者治疗前后的BMD值变化比较（±s）

部位治疗前治疗后t值P值股骨颈0.746±0.1300.684±0.143-5.244＜0.001总髋0.877±0.1960.718±0.264-5.242＜0.001腰椎0.913±0.1250.787±0.112-5.394＜0.001

2.3C组患者治疗前后的BMD值变化

在设计功率参数时，保证10lg(η0)>10lg(1/α)dB+10lg(γ)dB，则可保证机密信号在平方倍频法下的抗盲检测能力.后续将在仿真中分析其它几种依赖功率参数的盲检测方法对信号的盲检测情况.

C组患者治疗后的股骨颈、总髋和腰椎BMD值均小于治疗前，且差异均具有统计学意义（P均＜0.05。表4）。

表4　C组患者治疗前后的BMD值变化比较（±s）

表4　C组患者治疗前后的BMD值变化比较（±s）

部位治疗前治疗后t值P值股骨颈0.828±0.1030.697±0.147-3.041　0.009总髋0.865±0.1850.678±0.152-4.961＜0.001腰椎0.938±0.1250.781±0.115-4.093　0.001

2.43组患者治疗前后BMD值差值的比较

1）比较3组患者治疗前后股骨颈BMD值的差值，结果χ2值为39.216、P＜0.001（表5），即至少2组的差值存在差别。两两比较后发现，A组与B组、A组与C组、B组与C组的组间两两比较均具有统计学意义，P值分别为P＜0.001、P＜0.001和P＝0.047。因此，可认为3组患者治疗前后股骨颈BMD值差值中位数的排序是C组＞B组＞A组。

表5　3组患者治疗前后BMD值差值的比较（±s）

表5　3组患者治疗前后BMD值差值的比较（±s）

部位组别平均秩次χ2值P值股骨颈A组53.2139.216＜0.001 B组29.74 C组16.27总髋A组35.79 0.522　0.770 B组38.68 C组42.03腰椎A组51.2925.001＜0.001 B组28.36 C组23.07

2）比较3组患者治疗前后总髋BMD值的差值，结果χ2值为0.522、P＝0.770（表5），故尚不能认为3组患者治疗前后总髋BMD值的差值存在差别。

3）比较3组患者治疗前后腰椎BMD值的差值，结果χ2值为25.001、P＜0.001（表5），即至少2组的差值存在差别。两两比较后发现，B组与C组的组间比较差异无统计学意义（P＝0.457），A组与B组和C组的组间比较差异均有统计学意义（P均＜0.001）。因此，可认为3组患者治疗前后腰椎BMD值差值的排序是B组和C组＞A组。

3　讨论

乳腺癌是一种常见肿瘤类型，随着其发病率升高和患者的年轻化，绝经前女性乳腺癌患者逐渐增多。化疗、放疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等辅助治疗是乳腺癌、特别是年轻的乳腺癌患者的重要治疗手段，其中内分泌治疗对激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者尤为重要。但内分泌治疗也可导致患者骨量丢失，由此引起的骨量减少和骨质疏松等并发症会严重影响患者的生活质量。

骨质疏松是一种多病因的全身性骨骼疾病，以骨量降低和骨微观结构退变导致骨骼强度下降、骨骼脆性增加和骨折危险性增大为特征，可能导致发生各种并发症，从而影响患者的生活质量。影响人体BMD的因素很多且机制复杂，主要包括个体的身高、体重、年龄、膳食、遗传因素和激素水平等[3]。对于女性，体内雌激素水平的下降是导致其发生骨质疏松的重要原因。绝经前女性的雌激素主要来源于卵巢，少量来源于外周组织（脂肪、肌肉等中的芳香酶可将雄烯二酮转化为雌二醇），而绝经后女性的雌激素主要来源于外周组织。因此，对绝经前和绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者的内分泌治疗策略不同，其中对绝经前患者主要是抑制卵巢产生雌激素，常用药物是他莫昔芬，OFS亦有效。无论是对绝经前还是绝经后的乳腺癌患者，内分泌治疗均会降低其体内雌激素水平。随着体内雌激素水平的下降，成骨细胞的活性下降，破骨细胞的重吸收功能相对增强，成骨细胞与破骨细胞之间的动态平衡遭到破坏，导致骨量减少、BMD降低，进而提高患者罹患骨质疏松的几率和骨折的风险[4]。

3.1他莫昔芬治疗对骨量的影响

3.2他莫昔芬联合OFS治疗对骨量的影响

国内外有关乳腺癌的治疗指南或规范均推荐使用OFS药物即促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone, GnRH）类似物治疗激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者（2B类证据）。本研究对有美国国立综合癌症网络发表的乳腺癌临床实践指南中提出的高危因素的患者给予他莫昔芬联合OFS治疗，观察该联合治疗对患者BMD的影响。

卵巢去势手段包括使用药物抑制卵巢功能和切除卵巢。OFS药物即GnRH类似物，其能通过负反馈机制作用于下丘脑，抑制下丘脑产生GnRH，同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体和促黄体激素释放激素受体结合，阻止垂体产生促卵泡激素和促黄体激素，最终使卵巢分泌的雌激素减少，代表药物有醋酸戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林等。但是，OFS药物用于绝经前乳腺癌患者治疗也会增加患者骨量丢失的风险。Fogelman等[13]的研究发现，绝经前乳腺癌患者使用醋酸戈舍瑞林治疗2年后的腰椎和股骨颈骨量丢失率分别为10.5%和6.4%，而使用单纯化疗乳腺癌患者的相应部位骨量丢失率分别是6.5%和4.5%。本研究发现，15例激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者经接受他莫昔芬联合醋酸亮丙瑞林治疗2年后，她们的股骨颈、总髋和腰椎BMD值均低于治疗前（P均＜0.05），即有明显的骨量丢失。本研究还通过比较3组患者治疗前后BMD值的差值发现，内分泌治疗导致绝经前患者BMD值的下降程度较未接受内分泌治疗的绝经前患者明显，而联合使用他莫昔芬和醋酸亮丙瑞林进行内分泌治疗导致的股骨颈骨量丢失程度又较单用他莫昔芬治疗明显。换言之，绝经前乳腺癌内分泌治疗会导致患者BMD的下降，而联合内分泌治疗会加重患者骨量的丢失。

3.3相关建议

乳腺癌是一种骨转移高发的肿瘤类型，往往在疾病早期就会发生亚临床或临床意义的骨转移，有关研究已发现乳腺癌细胞可直接破坏骨细胞[14]，其代谢产物也会提高破骨细胞的活性，导致BMD下降[15]。而对激素受体阳性乳腺癌患者进行内分泌治疗会进一步加剧患者骨量的丢失，增加其骨质疏松及骨折等骨相关事件的发生率，从而显著降低患者的生活质量和对治疗的依从性。但骨质疏松是可防可治的。对接受内分泌治疗、特别是联合内分泌治疗的绝经前乳腺癌患者，定期检测BMD和进行预防性的骨质疏松治疗可降低骨质疏松和骨折的发生率[16]。目前，抗骨质疏松的主要手段包括使用药物、运动疗法、营养疗法以及生活方式管理等，临床中常用于治疗骨质疏松的药物有钙剂、维生素D及其衍生物、降钙素、双膦酸盐类药物等[17]。2008年一批国际专家建议，对接受内分泌治疗的乳腺癌患者应至少进行2年的抗骨质疏松治疗，治疗方法为每6个月注射1次唑来膦酸4 mg，同时补充钙剂和维生素D[18]。

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2015版中国药典发布，附7大变化清单

6月10日，国家药典委员会发布公告称根据《中华人民共和国药品管理法》，《中华人民共和国药典》（2015年版，以下简称药典）经第十届药典委员会执委会全体会议审议通过，予以发布，自2015年12月1日起实施。

药典是药品行业的最重要的文件之一，其修改一直备受瞩目。2015年版是继我国1953年第一版药典以来的第十版药典。公开资料显示，2015年2月4日，第十届药典委员会执行委员会全体会议审议并通过了《中国药典》2015年版草案。

药典委员会副主任委员、国家食品药品监管总局吴浈副局长做了会议总结，他指出，2015年版药典无论是在药典品种收载、标准增修订幅度、检验方法完善、检测限度设定，还是在标准体系的系统完善、质控水平的整体提升都上了一个新的台阶。

《中国药典》的颁布实施体现了我国的用药水平、制药水平和监管水平。因此，要不断加强药典标准工作，发挥其引领和规范作用。下一版的药典将是2020年版，要认真做好2020年版药典的规划工作，使2020年版药典水平再上新台阶。

（赛柏蓝）

The effects of endocrine therapy on bone mineral density in premenopausal patients with breast neoplasm

ZENG Xiaoshan1*, XV Jianhua1**, CAI Siqing2, ZHENG Zhengrong1, ZHAO Qingquan1
(1. Department of Oncology, The Second Hospital affiliated to Fujian Medical University, Fujian 362000, China; 2. Department of Radialogy, The Second Hospital Affiliated to Fujian Medical University, Fujian 362000, China)

Objective: To discuss the effects of tamoxifen monotherapy and its combination with the ovarian function suppressant on bone mass loss in the premenopausal patients with early breast neoplasm so as to provide a reference for the clinical management of bone mass during the treatment of breast neoplasm with endocrine therapy. Methods: Thirty-five estrogen receptor-negative premenopausal patients with breast neoplasm, twenty-five estrogen receptor-positive premenopausal patients with breast neoplasm receiving tamoxifen monotherapy and fifteen estrogen receptor-positive premenopausal patients with breast neoplasm receiving tamoxifen combined with the ovarian function suppressant were divided into group A, B and C, respectively and their bone mineral density was measured by dual energy X-ray absorptiometry and the changes of their bone mineral density were analyzed before and after treatment. Results: The decline of bone mineral density in group B and C was more remarkable after treatment than before and furthermore the decline was more obviously in group C than in group B than in group A (P<0.05). Conclusion: An incipient bone mass loss will occur if premenopausal patients with breast neoplasm are treated with endocrine therapy, and its effect is more obvious if patients are treated with tamoxifen combined with the ovarian function suppressant.

breast neoplasm; premenopausal; ovarian function suppressant; tamoxifen; bone mineral density

R730.53; R737.9

B

1006-1533(2015)13-0016-05

曾晓珊，住院医师。研究方向：肿瘤学。E-mail: 346850430@qq.com

**通讯作者：许建华，主任医师、教授。研究方向：肿瘤学。E-mail: xjh22231486@Yahoo.com

2015-06-04）