腋窝超声检查对乳腺癌患者非前哨淋巴结转移的判断价值研究*

郭丽婧　王会元　罗斌,3**（. 首都医科大学宣武医院普通外科　北京　00053；2. 北京中关村医院外科　北京　0090；3. 北京清华长庚医院普通外科　北京　0228）

腋窝超声检查对乳腺癌患者非前哨淋巴结转移的判断价值研究*

郭丽婧1,2王会元1罗斌1,3**
（1. 首都医科大学宣武医院普通外科北京100053；2. 北京中关村医院外科北京100190；3. 北京清华长庚医院普通外科北京102218）

目的：前哨淋巴结活组织检查已成为评估乳腺癌患者腋窝淋巴结状态的标准方法。对仅前哨淋巴结阳性而非前哨淋巴结无转移的乳腺癌患者，施行腋窝淋巴结清扫术有过度治疗之嫌。本研究探索腋窝超声检查结果可否用来预测乳腺癌患者的非前哨淋巴结转移情况。方法：对在2008年1月-2012年12月间经同组医生手术治疗的原发性浸润性乳腺癌患者的临床资料进行回顾性分析。这些患者均接受过术前腋窝超声检查，且未接受过新辅助化疗或新辅助内分泌治疗。比较这些患者的术前腋窝淋巴结超声检查结果与腋窝淋巴结清扫术后或前哨淋巴结活组织检查的病理结果。结果：共入组154例患者，其中117例（76.0%）的腋窝超声检查结果为阴性。对102例（66.2%）患者进行了前哨淋巴结活组织检查，有15例的前哨淋巴结为阳性，对她们施行了腋窝淋巴结清扫术，但其中有7例的非前哨淋巴结为阴性。在117例腋窝超声检查结果为阴性的患者中，113例（96.6%）无非前哨淋巴结转移。应用腋窝超声检查结果预测非前哨淋巴结转移的敏感度、特异度、阴性预测率和准确度分别为81.8%、85.6%、96.6%和85.1%。结论：对原发性浸润性乳腺癌患者，腋窝超声检查结果为阴性可用作无非前哨淋巴结转移的预测因素。对这些患者，可仅进行前哨淋巴结活组织检查，但不需依据活组织检查结果来决定是否施行腋窝淋巴结清扫术。

乳腺癌前哨淋巴结非前哨淋巴结腋窝超声检查

应用前哨淋巴结（sentinel lymph node, SLN）活组织检查结果来预测腋窝淋巴结有否癌转移已是早期乳腺癌的标准手术治疗组成之一。对SLN阴性的患者可免施行腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection, ALND）。但在SLN阳性时，有35% ～67%患者的腋窝淋巴结转移仅局限于SLN[1]，即为非前哨淋巴结（nonsentinel lymph node, non-SLN）阴性，这部分患者其实仍有机会避免ALND。目前对non-SLN转移几率的判断主要依据由原发癌的临床病理特征及SLN信息建立的列线图。本研究探讨能否应用术前腋窝超声检查这个简单手段来预测non-SLN的转移情况。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2008年1月-2012年12月在北京宣武医院普通外科甲状腺及乳腺外科专业组由同一个主诊医生手术治疗的无远处转移的原发性乳腺癌患者共278例，排除接受过新辅助内分泌或新辅助化疗治疗的90例以及导管内癌34例，共入组154例（图1）。这些患者的TNM分期为T1~4N0~3M0，且均在术前接受过腋窝超声检查。接受SLN活组织检查（sentinel lymph node biopsy, SLNB）的患者为102例。

图1　入组患者的腋窝淋巴结超声检查结果以及SLNB和ALND结果汇总图

1.2腋窝超声检查

由超声检查科的高年资医生对患者进行乳腺和腋窝超声检查并出具附图报告。依据超声检查报告中对腋窝淋巴结的原始描述及图像，参照Deurloo等[2]和Choi等[3]叙述的方法，本研究定义：

腋窝淋巴结异常：①淋巴结正常外形改变，趋于变为圆形和不规则形；②淋巴结皮质弥漫性或局限性增厚，且增厚≥3 mm；③淋巴门结构消失；④淋巴结最大直径＞10 mm。符合上述≥1项者即判定为腋窝超声检查阳性。

腋窝淋巴结无异常：①无淋巴结检出；②淋巴结呈靶环状，皮质规则，厚度＜3 mm。符合上述2项者记为腋窝超声检查阴性。

1.3SLNB

应用蓝染料示踪法进行SLNB，具体方法为：在肿瘤旁和（或）乳晕旁皮下注入2 ml染料示踪剂1%亚甲蓝溶液，10 min后经腋窝部切口或乳腺癌切除手术时的上部皮瓣并沿蓝染淋巴管寻找和切除蓝染的淋巴结，然后再对SLN作冰冻切片检查。

1.4ALND

对经临床检查发现为腋窝淋巴结阳性或多灶性的52例乳腺癌患者直接施行ALND；对经临床检查发现为腋窝淋巴结阴性者再进行SLNB，对被证实为SLN阳性的患者也施行ALND。在本研究中，对早期入组的部分患者，即使其SLN阴性，也施行了ALND。ALND范围通常包括Ⅰ、Ⅱ区淋巴结，但对术中探查Ⅲ区淋巴结有肿大者，则施行全腋窝淋巴结切除。

1.5统计学方法

比较患者经腋窝超声检查判定的腋窝淋巴结状态与施行ALND或进行SLNB后确诊的non-SLN转移情况。对直接施行ALND的患者，因无法知道准确的non-SLN阳性数目，故为了进行统计分析，本研究假设这部分患者中阳性淋巴结数目＞2枚的为有non-SLN转移。使用SPSS（17.0版）统计学软件进行一致性检验。最终得到应用术前腋窝超声检查结果预测术后non-SLN转移的灵敏度、特异度、阳性预测率、阴性预测率、准确度和kappa值，并生成受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC曲线）。

2　结果

2.1入组患者的临床特征

本研究共入组了154例患者，他们的年龄为29 ～85岁，平均年龄是53岁。在组织学分类上，有浸润性导管癌134例、浸润性小叶癌1例、黏液腺癌11例、髓样癌7例和神经内分泌癌1例。肿瘤最大直径≤2 cm的有81例（52.6%），＞2 cm的有73例（47.4%）。临床分期为Ⅰ期的有64例（41.6%），Ⅱ期的有76例（49.4%），Ⅲ期的有14例（9.1%）。

2.2腋窝超声检查结果

在154例患者中，有腋窝淋巴结阳性者37例、阴性者117例。

2.3SLNB结果

对106例患者进行了SLNB，成功切取到102例患者的SLN，成功率为96.2%。SLN数目最少的是1枚、最大的是10枚，中位数为2枚。这与多数以单染料法进行SLNB的研究结果吻合，也是本研究假设对直接施行ALND患者的淋巴结阳性数目＞2枚为有non-SLN转移的依据。对15例SLN阳性患者随即施行ALND。SLN阳性数目是1 ～3枚，平均为1.5枚。其中，8例为non-SLN阳性，7例为non-SLN阴性。在87例SLN阴性的患者中，有18例也被施行了ALND，其中2例为non-SLN阳性（即是SLN假阴性例），16例为non-SLN阴性。

2.4ALND结果

对52例患者施行了ALND，其中直接施行的48例，因未找到SLN而再施行的4例。清扫的淋巴结数目是5 ～31枚，中位数为17枚。腋窝淋巴结阳性患者有20例，有转移的淋巴结数目最少是1枚、最多为22枚，中位数为3枚。8例患者的有转移的淋巴结数目≤2枚；另有4例为3枚、5例为4 ～9枚、3例为＞9枚，这12例为non-SLN阳性。

2.5预测non-SLN状态的统计计算结果

使用腋窝超声检查提示有、无淋巴结转移与最终明确为non-SLN阳、阴性的患者数据建立交叉表（表1）。应用腋窝超声检查结果预测non-SLN转移的灵敏度＝腋窝超声检查阳性且non-SLN亦阳性的患者数/non-SLN阳性的患者总数×100%＝18/22×100%＝81.8%；特异度＝腋窝超声检查阴性且non-SLN亦阴性的患者数/non-SLN阴性的患者总数×100%＝113/132×100%＝85.6%；阳性预测率＝腋窝超声检查阳性且non-SLN亦阳性的患者数/腋窝超声检查阳性的患者总数×100%＝18/37×100%＝48.6%；阴性预测率＝腋窝超声检查阴性且non-SLN亦阴性的患者数/腋窝超声检查阴性的患者总数×100%＝113/117×100%＝96.6%；误诊率＝腋窝超声检查阳性但non-SLN为阴性的患者数/non-SLN阴性的患者总数×100%＝19/132×100%＝14.4%；漏诊率＝腋窝超声检查阴性但non-SLN为阳性的患者数/non-SLN阳性的患者总数×100%＝4/22×100%＝18.2%；准确度＝（腋窝超声检查阳性且non-SLN亦为阳性的患者数＋腋窝超声检查阴性且non-SLN亦为阴性的患者数）/总患者数×100%＝（18＋113）/154×100%＝85.1%。一致性检验kappa值为0.525（P＜0.05），ROC曲线下面积为0.837（图2）。

表1　腋窝超声检查结果与non-SLN状态的交叉表（例）

图2　ROC曲线

3　讨论

SLN是接纳某一器官或组织淋巴回流的1枚或数枚淋巴结，是原发肿瘤发生淋巴转移所必经的第1站淋巴结，但也有作为有效屏障暂时阻止肿瘤细胞在淋巴道进一步扩散的作用。如果SLN无肿瘤转移，则理论上原发肿瘤引流区中的其他淋巴结就不会有转移的肿瘤。进行SLNB可以了解乳腺癌患者的腋窝淋巴结是否有转移的肿瘤，从而避免对无腋窝淋巴结转移的患者施行ALND，避免由此产生的上肢淋巴水肿及其功能障碍等并发症。

在本研究中，对15例SLN阳性的患者都施行了ALND。但其中有7例（46.7%）的non-SLN为阴性，对这类患者如不施行ALND更为合理。“Z0011”试验[4]的研究者甚至提出，对于早期（T1～T2期）乳腺癌、SLN状态显示只有1 ～2枚淋巴结阳性并接受保乳手术治疗和全乳放疗的患者，可仅进行SLNB。

如何安全地避免不必要的ALND是近年来的研究方向。依据SLN和原发乳腺肿瘤的特性，包括肿瘤的大小、组织学类型、核分级、淋巴管侵犯、多灶性或多中心性、激素受体状态、SLN的阳性或阴性数目和病理检测方法等，目前已有多个用于评估SLN阳性患者的non-SLN转移几率的数学模型，如纪念斯隆-凯特林癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的列线图、梅奥（Mayo）列线图、特农（Tenon）评分、M.D. Anderson评分和Saidi评分等。但在这些评估方法中，用来预测non-SLN转移的因素多为病理检查结果，实际应用时限制较多。现尚无一种公认的可预测non-SLN转移的影像学方法。

超声检查能够显示淋巴结的形态学变化，从而反映淋巴结转移状态。许多研究已证实了腋窝超声检查在预测腋窝淋巴结转移中的价值。与核素成像检查、高分辨率CT和动态增强MRI等方法相比，腋窝超声检查简便易行。Jung等[5]在对包含临床可触及淋巴结患者的研究中发现，应用超声检查预测腋窝淋巴结转移的敏感度、特异度、阳性预测率和阴性预测率分别为54%、9l%、75%和81%。不过，受医生经验以及超声检查设备的分辨率和血流敏感度等因素影响，单纯应用超声检查诊断腋窝淋巴结有无转移并不是非常准确，这与患者的疾病所处阶段、腋下淋巴结较小、早期淋巴结转移尚不至于引起淋巴结大小和结构的显著变化有关。

本研究受到Al Ayyan等[6]回顾性分析研究的启发。该研究共包含88例乳腺癌患者，她们术前均接受了腋窝超声检查和对可疑淋巴结的细针穿刺细胞学检查，结果发现这两项检查结果均为阴性的有68例（77.3%），且术中检查证实其中62例（91.2%）的non-SLN亦为阴性。如果患者的腋窝超声检查和细针穿刺细胞学检查结果均为阳性，则其non-SLN阳性的相对风险是2.02（P＜0.000 2）。本研究采用相似的设计，对术前仅经常规腋窝淋巴结检查而未进行细针穿刺细胞学检查的患者资料进行回顾性分析。入组患者中有140例（90.9%）Ⅰ~Ⅱ期乳腺癌患者，均为临床未触及淋巴结肿大者。在117例腋窝超声检查阴性患者中，有真阴性例113例，阴性预测率为96.6%，特异度为85.6%。这表明即使没有进行细针穿刺细胞学检查，单纯应用超声检查发现无non-SLN转移患者的能力也较高。换言之，如果超声检查没有在腋窝发现异常淋巴结，则即使SLNB结果为阳性，检出的有转移的SLN数目通常也仅是2枚左右。本研究中有37例腋窝超声检查阳性患者，真阳性例18例，阳性预测率为48.6%，灵敏度为81.8%。假阳性例较多的原因与我们设定的超声检查结果定义有关，这些患者的超声检查结果均仅显示为淋巴结的形态学变化，其中17例的淋巴结直径＞10 mm，2例的淋巴结外形趋于变为圆形或不规则形，而目前淋巴结最大直径＞10 mm已不作为评价有无腋窝淋巴结转移的常用标准。我们对其中3例患者的可疑淋巴结进行了超声影像引导下的空芯针穿刺活组织检查，结果为阴性。但这与对non-SLN的高阴性预测率无关。使用原始数据进行一致性检验得出的kappa值为0.525，介于0.4 ～0.75之间。排除超声影像引导下空芯针穿刺活组织检查阴性病例后，判断non-SLN状态的灵敏度、特异度、阳性预测率、阴性预测率、误诊率、漏诊率和准确度分别为81.8%、87.9%、52.9%、96.7%、12.1%、18.2%和87.0%；一致性检验的kappa值为0.568（P＜0.05），ROC曲线下面积为0.848。在灵敏度未变的情况下，特异度、阳性预测率、准确度和kappa值均有提高，但阴性预测率未变。对经术中检查发现为SLN阳性的患者，在决定是否对其施行ALND时，判断non-SLN是阴性要较判断non-SLN为阳性更有临床价值和可操作性。

本研究的局限在于没有对绝大部分SLN阴性患者进一步施行ALND，因此并不知道确切的non-SLN阳性例数，这在今后的研究中也无法弥补，因为对SLN阴性者再施行ALND存在伦理学问题。有条件的医学中心可以根据其已有的资料来验证我们方法的可重现性。

总之，我们的研究表明，腋窝超声检查可以用来筛选只进行SLNB而安全地避免ALND的患者。对于腋窝超声检查结果为阴性的患者，可只进行SLNB，从而简化手术操作、节约手术时间，并有助于避免施行二次手术和延误辅助治疗。

[1] Czerniecki BJ, Scheff AM, Callans LS, et al. Immunohistochemistry with pancytokeratins improves the sensitivity of sentinel lymph node biopsy in patients with breast carcinoma [J]. Cancer, 1999, 85(5): 1098-1103.

[2] Deurloo EE, Tanis PJ, Gilhuijs KG, et al. Reduction in the number of sentinel lymph node procedures by preoperative ultrasonography of the axilla in breast cancer [J]. Eur J Cancer, 2003, 39(8): 1068-1073.

[3] Choi YJ, Ko EY, Han BK, et al. High-resolution ultrasonographic features of axillary lymph node metastasis in patients with breast cancer [J]. Breast, 2009, 18(2): 119-122.

[4] Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial [J]. JAMA, 2011, 305(6): 569-575.

[5] Jung J, Park H, Park J, et al. Accuracy of preoperative ultrasound and ultrasound-guided fine needle aspiration cytology for axillary staging in breast cancer [J]. ANZ J Surg, 2010, 80(4): 271-275.

[6] Al Ayyan M, Bu Ali O, Ali Sharri S, et al. Negative axillary ultrasonography with biopsy may predict non-involvement of the non-sentinel lymph nodes in operable breast cancer patients [J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2014, 10(2): e86-e89.

国家中医药局确立首批17个中医药国际合作专项

在日前召开的首批中医药国际合作专项项目启动会上，部署了中医药国际合作专项的总体设计思路及下一步工作要求，公布了2015年度中医药国际合作专项入选机构和入选项目名单。

据了解，本次17个国际合作专项，包括中国-美国中医药肿瘤合作中心、中国-马拉维青蒿素抗疟中心、中国-中东欧中医医疗培训中心等。支持范围涵盖“一带一路”海外中医药中心建设、中医药健康服务业国际化建设、中医药文化国际传播、中医药产品国际市场标准化体系构建4个版块，覆盖23家单位。

国家中医药管理局局长王国强指出，国际合作专项的设立与实施是中医药应对当前新历史机遇期的大势所趋，是深入推进中医药国际交流与合作的重要途径。中医药已成为中国实施“一带一路”国家外交战略的重要组成部分，各单位既要坚定对祖国医学的信心，又要认识到中医“走出去”依然困难重重，要保持清醒的头脑，有准备、有目的、有策略地走出去。

（中国新闻网）

The value of axillary ultrasonography in predicting non-sentinel lymph node metastasis in breast cancer patients*

GUO Lijing1,2, WANG Huiyuan1, LUO Bin1,3**
（1. Department of General Surgery, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China; 2. Department of Surgery, Beijing Zhongguancun Hospital, Beijing 100190, China; 3. Department of General Surgery, Beijing Tsinghua Changgung Hospital, Beijing 102218, China）

Objective: Sentinel lymph node (SLN) biopsy is considered to be the standard procedure in staging the axilla status in breast cancer patients. Axillary lymph node dissection (ALND) may be an over-treatment for patients with positive SLN alone while without non-sentinel lymph nodes (non-SLN) metastasis. The purpose of this study is to evaluate whether axillary ultrasonography (AUS) can predict involvement of non-SLN. Methods: The data from the primary invasive breast cancer patients who were operated by one surgeon from January, 2008 through December, 2012 were retrospectively reviewed. All the recruited patients received preoperative AUS but neither neo-adjuvant chemotherapy nor endocrine therapy. The results of AUS were compared with the pathological reports of ALND or SLN biopsy. Results: One hundred and fifty-four patients were included, in which 117 patients (76.0%) had negative AUS finding. One hundred and two patients (66.2%) underwent SLN biopsy at time of definitive surgery. Fifteen patients with positive SLN underwent ALND, in which 7 patients had negative non-SLN. Among the 117 patients with negative AUS finding, there were 113 cases (96.6%) with a negative non-SLN. The sensitivity,specificity, negative predictive value, and accuracy of AUS in predicting non-SLN involvement were 81.8%, 85.6%, 96.6%, and 85.1%, respectively. Conclusion: A negative AUS may be a predictor of noninvolvement of non-SLN in patients with primary invasive breast cancer. Patients with negative AUS may undergo SLN biopsy only, regardless of the SLN status.

breast cancer; sentinel lymph node; non-sentinel lymph node; axillary ultrasonography

R737.9; R73-37; R445.1

A

1006-1533(2015)13-0008-05

北京市医院管理局215高层次卫生技术人才学科带头人项目（编号：2013-2-032）

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罗斌，主任医师。研究方向：乳腺和甲状腺肿瘤的临床诊治等。E-mail: lba01097@btch.edu.cn

2015-05-29）