阿托伐他汀钙与氢氯吡格雷联用对老年急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的影响

王灵红 章雅妮 李 佳 黄桔秀 (台州市中心医院神经内科，浙江 台州 318000)

血脂异常是急性脑梗死(ACI)发生的独立危险因素。近年来研究表明，血脂水平与颈动脉粥样硬化斑块(CAS)密切相关〔1，2〕，CAS稳定性与ACI之间的相关性日益引起广泛重视，对治疗重度CAS引起的狭窄，外科手术治疗以及血管介入治疗已日益成熟，而药物治疗能否延缓甚至逆转CAS发生发展，已经成为目前临床研究的热点课题。阿托伐他汀钙(ATO)是他汀类药物的代表，在动脉粥样硬化性心、脑血管疾病的一级及二级预防中发挥重要作用，可以显著减少心、脑血管疾病的发生。氢氯吡格雷(CPG)是二腺苷磷酸(ADP)受体拮抗剂-噻吩吡啶类药物，研究显示，其在治疗和预防ACI复发方面强于阿司匹林〔3〕。本文探讨ATO联合CPG治疗对ACI患者颈动脉粥样硬化斑块的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年2月至2012年2月在本医院治疗的老年ACI患者84例，所有老年患者均符合ACI诊断标准，且经过体外超声诊断确认有CAS的存在。纳入标准:①符合ACI的诊断标准的老年患者，有CAS的存在，以颈动脉内膜-中膜厚度(IMT)为主要依据;②年龄≥65岁，老年患者依从性好，能坚持完成本研究;③老年患者病历资料完全，且知情受试。排除标准:①排除相关药物过敏的老年患者;②排除有服用干扰药物的老年患者;③排除合并重度心肺功能不全，肝肾，造血系统等严重原发性疾病，精神病老年患者;④排除哺乳期或妊娠期妇女及妇女经期。将84例老年患者随机分为两组。观察组男26例，女16例，年龄65～84〔平均(76.8±7.3)〕岁，合并高血压21例，合并糖尿病12例。对照组男27例，女15例，年龄66～84〔平均(75.4±8.4)〕岁，合并高血压22例，合并糖尿病13例。两组患者性别、年龄和并发症等一般资料相比，差异不显著(P＞0.05)，因而具有可比性。本次研究经过医院伦理委员会批准，并在老年患者知情同意的情况下进行。

1.2 治疗方法两组老年患者根据治疗个体化原则给予降血压和降血糖等基础治疗。对照组:口服ATO(立普妥，辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408)10 mg，睡前服用，连续服用6个月。观察组:在对照组的基础上，加用CPG〔波立维，赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字H20056410)〕75 mg/次，每日1次，口服，疗程4 w。

1.3 观察指标与疗效标准 治疗前后监测两组老年患者的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、IMT、硬化斑块指数(PI)及斑块面积。各组清晨空腹抽取肘静脉血5 ml，室温放置待血液凝固30 min后，在冷冻离心机上以3 000 r/min离心30 min。收集上清液、密封分装，保存于 －20℃待检测。采用迈瑞BS-800全自动生化分析仪机器配套试剂检测TG、TC、LDL-C水平。实验操作严格按照试剂说明书步骤进行，严格每日质控，并按照定标频率要求对试剂进行定标。超声检查IMT:采用美国GE Logiq 700型彩色多普勒显像仪，探头频率为5～10 MHz。由同一位临床影像经验丰富的专职医师使用同一台仪器操作，在距离颈总动脉窦近端10～15 mm无斑块处，探测双侧颈总动脉血管壁IMT〔4〕。PI:CAS严重程度用PI表示，PI分为4级。0级(0分):IMT≤1.2 mm;1级(1分):1.2 mm＜IMT＜2.0 mm，或仅有一个斑块;2级(2分):2.0 mm≤IMT≤4.0 mm，1个或多个斑块;3级(3分):多个斑块且其中一个斑块IMT＞4.0 mm。

1.4 统计学方法采用SPSS19.0软件进行t及χ2检验。

2 结果

2.1 两组老年患者治疗前后血脂水平比较 两组老年患者治疗前血脂水平差异不显著，治疗后较治疗前明显降低，且观察组改善程度明显低于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 两组老年患者治疗前后血脂水平比较(±s，n=42，mmol/L)

表1 两组老年患者治疗前后血脂水平比较(±s，n=42，mmol/L)

与本组治疗前比较:1)P＜0.05;与对照组治疗后比较:2)P＜0.05，下表同

组别TG TC LDL-C观察组 治疗前1.93±0.65 4.65±1.12 4.69±1.28治疗后 1.40±0.381)2)3.12±0.331)2)2.12±0.261)2)对照组 治疗前 1.95±0.67 4.58±1.08 4.57±1.37治疗后 1.77±0.421) 3.93±0.831) 2.65±0.281)

2.2 两组老年患者治疗前后IMT、PI和斑块面积比较 两组老年患者治疗前IMT、PI和斑块面积相比差异不显著(P＞0.05)，治疗后两组均较治疗前明显改善，且观察组明显低于对照组(P＜0.05)。见表2。

表2 两组老年患者治疗前后IMT、PI和斑块总积分比较(± s，n=42)

表2 两组老年患者治疗前后IMT、PI和斑块总积分比较(± s，n=42)

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2.3 两组老年患者不良反应比较 治疗后两组均未发生明显的不良反应。

3 讨论

血脂水平与CAS密切相关，CAS稳定性与ACI之间的相关性日益引起广泛重视，对治疗重度CAS引起的狭窄，外科手术治疗以及血管介入治疗已日益成熟，而药物治疗能否延缓甚至逆转CAS发生发展，已经成为目前临床研究的热点课题。

ATO是一类新型的他汀类药物，研究显示，ATO通过竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶〔4，5〕，从而阻断内源性胆固醇的合成，因此可以显著降低ACI老年患者的血脂水平，改善CAS的稳定，从而延缓老年患者的病情。但是ATO这种调脂作用具有不完全性和可逆性，存在一定量的量效关系〔6～8〕，且在不同病种和不同人群中也存在差异，因此单纯使用ATO来稳定CAS具有一定的局限性。CPG是当前治疗和预防血栓的核心药物〔9〕，其发挥作用的机制是:CPG和其在体内的活性代谢产物能够选择性、不可逆的与存在于血小板表面的ADP受体P2Y12结合〔10，11〕，终止ADP对腺苷酸环化酶的抑制，加速cAMP依靠PGE1激活的舒血管物质VASP的磷酸化、使纤维蛋白原受体(GP Ⅱb/Ⅲa)不被激活〔12，13〕，从而竞争性抑制血小板聚集〔14〕;同时CPG还能阻止活化血小板的因子诸如胶原、血小板活化因子的激活，从而减少血小板聚集和释放，最后通过改变GPⅡb/Ⅲa复合物形状，混淆GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白的结合〔15〕，而阻止血小板激活，也可以通过抑制CAS的炎症进程，来减少斑块形成。本研究说明两者联合使用时清除血脂的效率，符合本研究预期。

高频超声是CAS诊断的首选影像学方法。本研究发现，ATO联合CPG治疗的ACI老年患者，其IMT、PI指数和斑块面积均较单纯使用ATO治疗的老年患者减少更为明显。斑块减小的机制可能是联合治疗降低了LDL-C后形成斑块内外胆固醇的浓度梯度，使斑块内脂质清除，减少泡沫细胞形成和LDLC对内皮细胞的毒性;血小板衍生因子、转化生长因子等调节因子被抑制后使得血管平滑肌细胞增殖减少。

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