自体造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤的临床研究进展*

石远凯　史幼梧

·特约综述·

自体造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤的临床研究进展*

石远凯史幼梧

石远凯教授肿瘤学博士、肿瘤内科主任医师、教授、博士研究生导师。现任中国医学科学院肿瘤医院副院长、国家抗肿瘤药物临床研究机构副主任、抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室主任、中国医师协会肿瘤医师分会会长、中国抗癌协会常务理事和学术部部长、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会主任委员、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员、中国老年学学会老年肿瘤学业委员会副主任委员、中国药学会抗肿瘤药物专业委员会主任委员、中国药学会药物临床评价研究专业委员会副主任委员、亚洲临床肿瘤学会副主席、国家食品药品监督管理局药品审评专家、国家“重大新药创制”科技重大专项GCP组和化药组责任专家等学术职务。主要从事实体肿瘤的内科治疗、抗肿瘤新药的临床研究、自体造血干细胞移植、肿瘤治疗相关的转化性研究等，承担30多项国家各级科研课题、以第一完成人获得10项省部级科技成果奖，发表文章300余篇，主编著作14部。

高剂量治疗联合自体造血干细胞移植（high-dose therapy/autologous hematopoietic stem cell transplantation，HDT/AHSCT）是目前治疗复发/难治侵袭性淋巴瘤的标准方案。然而，HDT/AHSCT作为淋巴瘤一线治疗的地位尚存在争议，对于其在不同亚型淋巴瘤中的应用仍有很多问题需要解决。本文就HDT/AHSCT治疗恶性淋巴瘤的临床研究进展作系统回顾。

自体造血干细胞移植淋巴瘤治疗

Correspondence to:Yuankai SHI;E-mail:syuankai@cicams.ac.cn

Department of Medical Oncology,Cancer Institute/Hospital of the Chinese Academy of Medical Science&Beijing Union Medi-cal College,the National New Drug(Anti-neoplastic)Clinical Research Center;Beijing Key Laboratory of Antineoplastic Molec-ular Targeted Drug Clinical Research,Beijing 100021,China

This work was supported by the National Medical Science and Technique Foundation during the"9th Five-Year Plan"(A20199610396-906-01-12);the Ministry of Health Special Fund for Outstanding Young Scientific Talents(B121994002);the Initial Fund of Returned Students from Ministry of Personnel(B311994001);the Special Scientific Funds of the Ministry of Edu cation for Doctorship-Conferring Unit of Higher Education Institutions(20010023018,20050023045,and B201995002);and the

Fok Ying-Tung Education Foundation for the Young Teachers in the Institutions of Higher Learning(B231996001)

恶性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是一组淋巴结和（或）结外部位淋巴组织免疫细胞的恶性肿瘤的总称，按组织病理学可分为：霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）。ML属于对化放疗敏感的恶性肿瘤，常规化放疗可以使相当部分的患者获得长期生存，然而其余的患者往往对常规治疗反应不佳，最终因疾病进展或复发而死亡。基于Goldie-Coldman假说，即某些细胞周期非特异性的细胞毒药物对肿瘤细胞的杀伤符合一级动力学效应，人们开始尝试通过提高化疗药物剂量来争取获得更好的疗效。然而，高剂量化疗在杀伤肿瘤细胞的同时也会对骨髓造血和免疫功能造成摧毁性打击。自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT）的核心技术是首先采集患者自身的造血干细胞，进行体外冻存，待患者经过高剂量化疗或联合全身放疗（total body irradiation，TBI）或全淋巴结放疗（total lymphoid irradiation，TLI）后再将其回输至患者体内，使患者的造血和免疫功能得以恢复和重建，从而在保证患者安全的前提下，最大限度地杀伤肿瘤细胞，提高治疗效果。1978年，Appelbaum等［1］首次报道了高剂量治疗（high-dose therapy，HDT）联合自体骨髓移植治疗NHL，可使部分常规化疗无法治愈的患者获得长期无病生存，由此开启了AHSCT在淋巴瘤治疗中的应用。此后，大量的临床研究证实了HDT/AHSCT在ML治疗中的地位，也使得AHSCT的适应证更加明确，治疗安全性和有效性不断提高。本文就近几年AHSCT治疗几种常见亚型ML的疗效与预后研究进展予以系统回顾。

1　AHSCT治疗HL

AHSCT是复发/耐药HL的标准治疗，既往的前瞻性随机对照研究已经肯定了其治疗价值［2-3］。Czyz等［4］回顾性分析了132例复发/难治HL患者接受以BEAM方案预处理的AHSCT治疗，10年总生存（overall survival，OS）和10年无进展生存（progression-free survival，PFS）分别为76%和66%。William等［5］总结了1984年至2007年225例AHSCT后无病生存2年以上的HL患者的研究资料，观察到了良好的长期预后，其中预处理以BEAM方案优于CBV方案，10年的PFS分别为79%和59%（P=0.01），10年OS分别为84%和66% （P=0.02）。

AHSCT治疗失败的HL患者预后往往不佳。Moskowitz等［6］总结了202例接受AHSCT治疗的复发/难治HL患者，其中71例移植后疾病进展，移植后中位随访26（18～124）个月时，仅23%移植后进展的患者获得生存。一项包含511例AHSCT后复发的HL患者的研究显示，与移植后长期生存相关的独立危险因素分别为：移植后早期复发（6个月内）、Ⅳ期、大肿块、PS评分低和复发时年龄（大于50岁）。不伴上述危险因素和伴有1个及2个以上危险因素患者的5年OS分别为62%、37%和12%［7］。Porrata等［8］研究发现，AHSCT后第100天外周血中淋巴细胞绝对计数与单个核细胞绝对计数的比值（ALC/AMC）可作为独立的预后指标，该数值≥1.3的患者与＜1.3的患者相比，5年OS（93%vs.35%）和PFS（79%vs.27%）均存在显著差异（P＜0.000 1）。另外，Gentzler等［9］的研究肯定了移植前正电子发射型计算机断层显像（positron emission tomography，PET）的预测价值，该研究中经典型HL患者接受TLI联合AHSCT治疗，移植前PET评估达完全缓解（complete remission，CR）患者的5年PFS 和OS分别高达85%和100%。

AHSCT一线治疗具有预后不良因素HL的地位在HD01研究中就得出了比较明确的结论：AHSCT组与传统化疗组相比，在5年无治疗失败生存率、无复发生存率和OS上均无统计学差异［10］。其后的研究也得出了相似的结论。2008年Arakelyan等［11］报道了一项Ⅱ期前瞻性临床研究结果：158例初治高危的HL患者随机分入3个周期VABEM方案+低剂量淋巴结放疗组以及4个周期ABVD方案+AHSCT组，5年无治疗失败率分别为79%和75%，5年OS分别为87%和86%，均无统计学差异。因此，对于具有预后不良因素的初治HL，常规治疗能获得较好预后，一线应用AHSCT未能进一步提高疗效。

2　AHSCT治疗NHL

2.1滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）

FL占所有惰性淋巴瘤60%，病程呈慢性进展、易复发，传统治疗很难治愈。基于CUP的研究结果［12］，目前普遍认同AHSCT是复发FL患者的标准挽救治疗。利妥昔单抗（Rituximab，R）已广泛应用在FL的治疗中，但对于AHSCT疗效的影响仍不明确。Le Gouill等［13］回顾性分析了GELA/GOELAMS FL2000研究中175例一线治疗后首次复发的FL患者的资料，评估既往利妥昔单抗暴露对AHSCT二线解救疗效的影响，结果显示，无论一线是否应用过利妥昔单抗，复发后接受AHSCT治疗均能使3年OS获得显著提高。在另一项回顾性研究中，100例复发/难治的FL患者经AHSCT挽救治疗获得了良好的长期生存，移植后5年无事件生存（event-free survival，EFS）和OS分别为56%和70%［14］。其中，既往利妥昔单抗治疗失败与预后并不相关，而移植后6个月内应用利妥昔单抗是独立的预后相关因素。Kothari等［15］也进行了相似的研究，结果同样显示移植前是否应用利妥昔单抗的两组FL患者在移植后OS和PFS均无差异；同时该研究也提出，不论AHSCT前利妥昔单抗的暴露情况如何，病程早期移植的FL患者最受益于AHSCT，部分患者甚至可能获得治愈。

一项前瞻性随机对照研究评估了利妥昔单抗体内净化和移植后维持治疗在FL治疗中的疗效及安全性［16］。该研究中280例复发FL患者移植前随机分入4周利妥昔单抗（375 mg/m2qw）体内净化组和观察组，移植后又随机分为利妥昔单抗维持治疗组（375 mg/m2q2m，共4次）和观察组，结果显示：AHSCT后利妥昔单抗维持治疗安全有效，维持治疗组与观察组10年PFS分别为54%和37%（P=0.012），但OS无差异；而利妥昔单抗体内净化并未改善生存，无论PFS 或OS。

AHSCT在FL一线治疗中的地位一直未得到肯定［17-19］。一项针对晚期FL患者一线应用AHSCT疗效的荟萃分析研究收集了7项前瞻性随机对照研究的结果，其中3项中等证据级别的研究（n=701）显示AHSCT不能提高OS，而4项低证据级别的研究（n= 941）显示AHSCT能够改善EFS［20］。另一项多中心的随机对照研究评估了TBI联合利妥昔单抗体内净化的AHSCT一线治疗FL的效果，结果显示：AHSCT较常规化疗能够显著提高9年PFS（64%vs.39%；P= 0.004），但由于移植后第二恶性肿瘤发生率增高，移植组未能获得总生存的优势［21］。同时，该研究发现，移植组PFS在7年后出现平台期，提示部分患者可能通过一线HDT/AHSCT获得治愈，而相应的预后影响因素仍需进一步研究确定。基于现有循证医学证据，目前仍不推荐AHSCT作为FL的标准一线治疗。2.2弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）

DLBCL是最常见的侵袭性NHL。AHSCT对于复发的侵袭性NHL的治疗价值由1995年报道的PARMA研究结果得以确立［22］，AHSCT成为60岁以下敏感复发NHL患者的标准治疗方式。

对于AHSCT作为侵袭性NHL的一线巩固治疗的地位，2007年Greb等［23］发表了对其收集的15项前瞻性随机对照研究的荟萃分析结果，研究共纳入2 728例患者，结论为对于预后良好的侵袭性NHL无证据支持AHSCT较传统化疗能提高生存，这一点已无需进一步研究；而对于高危患者，AHSCT是否优于传统化疗仍存在争议。2010年UKLG LY02研究结果显示：传统6-8周期CHOP方案化疗与3周期CHOP方案继以AHSCT治疗的5年PFS分别为38%和44%，5年OS均为50%，均无统计学差异［24］。同年，Glass等［25］的研究证实加入利妥昔单抗可以改善AHSCT一线治疗年轻高危DLBCL患者的预后，3年EFS（72.7%vs. 47.2%，P=0.013）和OS（78.7%vs.55.0%，P=0.045）均得到显著提高。因此，随后的研究将焦点集中在评估美罗华时代AHSCT能否较传统治疗显示出优势。

2011年法国GOELAMS 075试验研究发现，在年轻高危DLBCL患者中，R-HDT/AHSCT方案较R-CHOP-14方案未显示出优势［26］。2012年德国DSHNHL 2002-1研究随机比较了R-CHOEP-14方案和R-MegaCHOEP序贯AHSCT方案在60岁以下、年龄调整的国际预后指数（age-adjusted international prognostic index，aaIPI）为2或3分的侵袭性B细胞NHL患者中的疗效，结果显示：在联合利妥昔单抗情况下，AHSCT较传统化疗并未提高疾病控制率（3年PFS 61.4%vs.69.5%），却增加了治疗相关毒性，因此R-CHOEP-14伴（或不伴）放疗为此类患者有效的治疗选择［27］。上述研究对AHSCT作为美罗华时代年轻高危侵袭性B细胞NHL的一线治疗地位提出了质疑。然而，2013年Stiff等［28］报道的Ⅲ期临床试验SWOG 9704研究得出了不同的结果。该研究比较了CHOP或R-CHOP诱导缓解的aaIPI高危或高中危的侵袭性NHL患者（aaIPI高危或高中危）继续予3周期诱导化疗（对照组）或1周期化疗后续AHSCT（移植组）的疗效，结果显示，移植组较对照组有无进展生存优势，2年PFS分别为69%和55%（P=0.005）。然而，由于对照组中47%的复发患者接受了AHSCT作为挽救治疗，该研究虽未证实早期AHSCT较传统化疗有总生存优势，但早期AHSCT与晚期AHSCT的总生存效应大体相似。亚组分析显示，在高危患者中，两组在2年PFS（75%vs.41%，P=0.001）和2年OS （82%vs.64%，P=0.01）均存在显著差异，其中患者的生存差异与总体呈现出相似的规律，提示高危DLBCL患者可以从AHSCT治疗中获得生存获益。

以MYC基因和BCL-2（或BCL-6）基因重排为特征的双重打击淋巴瘤（double hit lymphoma，DHL）往往预后不良［29］。Petric等［30］对311例DHL患者AHSCT治疗后的预后情况进行了多中心的回顾性分析，结果显示：中位随访23个月，全组中位PFS和OS分别为10.9个月和21.9个月；其中，对于初次治疗达完全缓解（first complete remission，CR1）的患者，AHSCT治疗未显示出与提高OS相关（P=0.14）。

此外，2014年中国医学科学院肿瘤医院研究发现移植前外周血单个核细胞绝对值计数（AMC-Pre）对接受AHSCT的DLBCL患者具有预后预测作用，该研究中86例初治患者接受CHOP或R-CHOP方案诱导化疗缓解后进行AHSCT治疗，结果显示AMC-Pre≥0.285×109/L的患者预后更差（5年OS 70.3%vs.95.5%，P=0.013；5年PFS 56.7%vs.85.2%，P=0.004）［31］。因此，未来仍需大规模的前瞻性研究评估AHSCT在DLBCL中的一线治疗地位，以及寻找有效的预后影响因素以进一步区分可能从一线AHSCT中获益的患者。

2.3套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）

MCL是一种独特的病理类型，其生物学行为和自然病程具有侵袭性特征，而对治疗的反应类似惰性淋巴瘤，传统化疗无法治愈［32］。自1995年Stewart等［33］首次报道AHSCT治疗MCL的研究后，目前已有多项研究表明首次缓解后行AHSCT可以提高MCL的治疗效果。欧洲一项前瞻性研究将CHOP样方案诱导缓解的患者随机分入AHSCT组和IFN-α维持治疗组，结果AHSCT组的PFS显著延长（39个月vs.17个月，P=0.108），但两组间无总生存差异［34］。M.D. Anderson癌症中心的长期随访结果显示：初次化疗缓解后行AHSCT的MCL患者预后良好，6年PFS和OS分别达39%和61%；而对于复发难治的患者，AHSCT未取得令人满意的治疗结果［35］。Fenske等对于最佳移植时机的探索研究也显示，对于化疗敏感的MCL患者，病程早期是最佳移植时机，首次达CR后行AHSCT能获得最好的疾病控制和生存获益［36］。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）淋巴瘤数据库的一项前瞻性队列研究同样显示，对于年轻初治MCL患者，诱导化疗（R-hyperCVAD方案或R-CHOP方案）序贯AHSCT较单纯R-CHOP方案能显著延长PFS［37］。欧洲血液及骨髓移植组（European Group for Blood and Marrow Transplantation，EBMT）的研究发现，对于65岁以上的MCL患者，AHSCT也是可行的治疗选择，经筛选的适合患者可以获得与年轻患者相似的疾病控制率与生存率［38］。

移植物中存在肿瘤细胞污染和移植后体内存在微小残存灶（minimal residual disease，MRD）是AHSCT治疗后复发的重要原因。近年来，在自体造血干细胞采集前应用利妥昔单抗体内净化和（或）回输后加用利妥昔单抗消灭MRD方面开展了大量研究。Nordic MCL-2研究报道了160例初治MCL患者，经强化方案诱导缓解后接受利妥昔单抗体内净化的AHSCT，6年OS、EFS、PFS分别为70%、56%和66%，中位OS达10年以上［39，40］。GALGB 59909研究在诱导化疗、动员方案以及自体造血干细胞回输后均应用了利妥昔单抗，治疗后观察到了令人鼓舞的结果，5年PFS和OS分别为56%和64%［41］。

基于Nordic MCL-2研究的数据，Geisler等［42］发现对于接受强化的一线化疗联合AHSCT的MCL患者，套细胞淋巴瘤国际预后指数（mantle cell lymphoma international prognostic index，MIPI）的生存预测价值优于传统侵袭性淋巴瘤的国际预后指数（international prognostic index，IPI）。另一项研究也证实MIPI 与MCL患者移植后的生存情况独立相关，MIPI评分为低危、中危和高危患者的2.5年OS分别为93%、60%和32%，均有统计学意义；该研究同时提出经MIPI调整后，强化的诱导化疗方案不再是改善预后的相关因素［43］。

2.4外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）

PTCL是一组具有很强异质性的疾病的总和，在全球范围内，约占NHL的10%，亚洲发病率高于西方，在中国报道的一项1 125例NHL的临床研究中，PTCL占NHL的27.4%［44］。PTCL对常规化疗疗效较差，因此AHSCT作为一线巩固治疗是其重要的治疗手段。2009年德国Reimer等［45］报告了AHSCT治疗PTCL的前瞻性多中心研究结果，55例患者接受4～6周期CHOP方案化疗后继以HDT/AHSCT治疗，其中48例达CR，7例达PR，3年OS和PFS分别为48%和36%。另一项前瞻性研究评估了62例以Ⅲ～Ⅳ期为主的PTCL患者接受AHSCT巩固治疗的疗效。中位随访76个月时，全组12年的OS为34%；其中，ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）患者无论PFS或OS都明显高于其他组织学亚型的患者（10年OS 63%vs.21%，P=0.005；10年EFS 54%vs.19%，P=0.006）［46］。之后，北欧淋巴瘤研究组（NLG-T-01研究）评估了除外ALK阳性ALCL的160例初治PTCL患者经CHOEP-14诱导治疗后继以AHSCT的疗效。115例（72%）诱导缓解后的患者接受了AHSCT作为巩固治疗，5年PFS和OS分别为44%和51%；各组病理亚型中，ALK阴性ALCL预后最好，5 年PFS和OS分别为61%和70%［47］。2014年，中国医学科学院回顾性分析了移植前不同缓解状态对PTCL疗效的影响，结果显示CR1后接受AHSCT巩固治疗的患者无论OS或PFS都得到显著提高，5年OS和PFS分别达89%和83%。亚组分析显示，即使除外预后较好的ALK阳性ALCL患者，CR1组也较其他患者预后更好（5年OS 82%vs.37%，P=0.009；5年PFS 83%vs.33%，P=0.008）［48］。同年，Yin等［49］对21项临床研究共1 021例PTCL患者进行了荟萃分析，评估AHSCT在PTCL一线治疗中的价值，结果显示，与历史对照相比，HDT/AHSCT具有改善生存的趋势（HR 0.81，95%CI 0.31-2.13）。预后分析显示，一线诱导化疗达CR的患者具有显著的OS优势（HR 3.17，95% CI 0.92-5.42）；另外，根据IPI对患者进行危险度分层，低危组与高危组的OS也存在统计学差异（HR 0.36，95%CI 0.22-0.60，I2 49%）。上述研究提示化疗敏感的初治PTCL患者可以从AHSCT一线巩固治疗中获益。2014年美国NCCN指南也推荐AHSCT作为除外ALK阳性ALCL的PTCL患者CR1后的主要治疗选择［50］。

3　小结

AHSCT是淋巴瘤治疗的重要手段，也是年轻的复发/耐药HL、FL、DLBCL患者的有效治疗方法。对于一部分65岁以上的适合的患者，AHSCT也是可行的治疗选择。在免疫化疗时代，AHSCT在DLBCL中的一线治疗的价值仍存在争议，尚需大规模的前瞻性随机对照研究进行评价。尽管一线应用AHSCT治疗具有预后不良因素的HL和FL患者仍缺少有力的循证医学证据支持，但AHSCT能提高疾病控制率，甚至可能使部分患者获得治愈。对于复发/难治FL患者，利妥昔单抗一线暴露情况不影响AHSCT的疗效；移植后利妥昔单抗维持治疗能够提高PFS，但在改善总生存方面没有优势。利妥昔单抗体内净化和移植后应用是有希望清除MRD的治疗手段，但尚待大规模研究来证实和支持其应用价值。总之，针对不同的淋巴瘤亚型，未来仍需要开展大量前瞻性临床试验继续深入研究，使AHSCT在淋巴瘤综合治疗中发挥更大的作用。

1 Appelbaum FR，Deisseroth AB，Graw RJ，et al.Prolonged complete remission following high dose chemotherapy of Burkitt's lymphoma in relapse［J］.Cancer，1978，41（3）：1059-1063.

2 Linch DC，Winfield D，Goldstone AH，et al.Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease：results of a BNLI randomised trial［J］. Lancet，1993，341（8852）：1051-1054.

3 Schmitz N，Pfistner B，Sextro M，et al.Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease：a randomised trial［J］.Lancet，2002，359 （9323）：2065-2071.

4 Czyz A，Lojko-Dankowska A，Dytfeld D，et al.Prognostic factors and long-term outcome of autologous haematopoietic stem cell transplantation following a uniform-modified BEAM-conditioning regimen for patients with refractory or relapsed Hodgkin lymphoma：a single-center experience［J］.Med Oncol，2013，30（3）：611.

5 William BM，Loberiza FJ，Whalen V，et al.Impact of conditioning regimen on outcome of 2-year disease-free survivors of autologous stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma［J］.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2013，13（4）：417-423.

6 Moskowitz AJ，Perales MA，Kewalramani T，et al.Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory Hodgkin lymphoma ［J］.Br J Haematol，2009，146（2）：158-163.

7 Martinez C，Canals C，Sarina B，et al.Identification of prognostic factors predicting outcome in Hodgkin's lymphoma patients relapsing after autologous stem cell transplantation［J］.Ann Oncol，2013，24 （9）：2430-2434.

8 Porrata LF，Inwards DJ，Ansell SM，et al.Day 100 Peripheral Blood Absolute Lymphocyte/Monocyte Ratio and Survival in Clas-sical Hodgkin's Lymphoma Postautologous Peripheral Blood Hematopoietic Stem Cell Transplantation［J］.Bone Marrow Res，2013，2013：658371.

9 Gentzler RD，Evens AM，Rademaker AW，et al.F-18 FDG-PET predicts outcomes for patients receiving total lymphoid irradiation and autologous blood stem-cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma［J］.Br J Haematol，2014，165（6）：793-800.

10 Federico M，Bellei M，Brice P，et al.High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional therapy for patientswithadvancedHodgkin'slymphomarespondingto front-line therapy［J］.J Clin Oncol，2003，21（12）：2320-2325.

11 Arakelyan N，Berthou C，Desablens B，et al.Early versus late intensification for patients with high-risk Hodgkin lymphoma-3 cycles of intensive chemotherapy plus low-dose lymph node radiation therapy versus 4 cycles of combined doxorubicin，bleomycin，vinblastine，and dacarbazine plus myeloablative chemotherapy with autologous stem cell transplantation：five-year results of a randomized trial on behalf of the GOELAMS Group［J］.Cancer，2008，113 （12）：3323-3330.

12 Schouten HC，Qian W，Kvaloy S，et al.High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma：results from the randomized European CUP trial［J］.J Clin Oncol，2003，21（21）：3918-3927.

13 Le Gouill S，De Guibert S，Planche L，et al.Impact of the use of autologous stem cell transplantation at first relapse both in naive and previously rituximab exposed follicular lymphoma patients treated in the GELA/GOELAMS FL2000 study［J］.Haematologica，2011，96 （8）：1128-1135.

14 Peters AC，Duan Q，Russell JA，et al.Durable event-free survival following autologous stem cell transplant for relapsed or refractory follicular lymphoma：positive impact of recent rituximab exposure and low-risk Follicular Lymphoma International Prognostic Index score［J］.Leuk Lymphoma，2011，52（11）：2124-2129.

15 Kothari J，Peggs KS，Bird A，et al.Autologous stem cell transplantation for follicular lymphoma is of most benefit early in the disease course and can result in durable remissions，irrespective of prior rituximab exposure［J］.Br J Haematol，2014，165（3）：334-340.

16 Pettengell R，Schmitz N，Gisselbrecht C，et al.Rituximab purging and/or maintenance in patients undergoing autologous transplantation for relapsed follicular lymphoma：a prospective randomized trial from the lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation［J］.J Clin Oncol，2013，31（13）：1624-1630.

17 Lenz G，Dreyling M，Schiegnitz E，et al.Moderate increase of secondary hematologic malignancies after myeloablative radiochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in patients with indolent lymphoma：results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group［J］.J Clin Oncol，2004，22（24）：4926-4933.

18 Deconinck E，Foussard C，Milpied N，et al.High-dose therapy followed by autologous purged stem-cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma：a randomized multicenter study by GOELAMS［J］.Blood， 2005，105（10）：3817-3823.

19 Sebban C，Mounier N，Brousse N，et al.Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma：the GELF-94 randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte（GELA）［J］.Blood，2006，108（8）：2540-2544.

20 Al KM，de Almeida JR，Guyatt GH，et al.Autologous stem cell transplantation in follicular lymphoma：a systematic review and meta-analysis［J］.J Natl Cancer Inst，2012，104（1）：18-28.

21 Gyan E，Foussard C，Bertrand P，et al.High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma：a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years［J］.Blood，2009，113 （5）：995-1001.

22 Philip T，Guglielmi C，Hagenbeek A，et al.Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma［J］.N Engl J Med，1995，333（23）：1540-1545.

23 Greb A，Bohlius J，Trelle S，et al.High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in first-line treatmentof aggressive non-Hodgkin lymphoma-results of a comprehensive meta-analysis［J］.Cancer Treat Rev，2007，33（4）：338-346.

24 Linch DC，Yung L，Smith P，et al.Final analysis of the UKLG LY02 trial comparing 6-8 cycles of CHOP with 3 cycles of CHOP followed by a BEAM autograft in patients＜65 years with poor prognosis histologically aggressive NHL［J］.Br J Haematol，2010，149（2）：237-243.

25 Glass B，Ziepert M，Reiser M，et al.High-dose therapy followed by autologous stem-cell transplantation with and without rituximab for primary treatment of high-risk diffuse large B-cell lymphoma ［J］.Ann Oncol，2010，21（11）：2255-2261.

26 Le Gouill S，Milpied NJ，Lamy T，et al.First-line rituximab（R）high-dose therapy（R-HDT）versus R-CHOP14 for young adults with diffuse large B-cell lymphoma：Preliminary results of the GOELAMS 075 prospective multicenter randomized trial［J］. Journal of Clinical Oncology，2011 ASCO Annual Meeting Abstracts，2011，15（29）：8003.

27 Schmitz N，Nickelsen M，Ziepert M，et al.Conventional chemotherapy（CHOEP-14）with rituximab or high-dose chemotherapy （MegaCHOEP）with rituximab for young，high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma：an open-label，randomised，phase 3 trial（DSHNHL 2002-1）［J］.Lancet Oncol，2012，13（12）：1250-1259. 28 Stiff PJ，Unger JM，Cook JR，et al.Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma［J］.N Engl J Med，2013，369（18）：1681-1690.

29 Petrich AM，Nabhan C，Smith SM.MYC-associated and double-hit lymphomas：A review of pathobiology，prognosis，and therapeutic approaches［J］.Cancer，2014，120（24）：3884-3895.

30 Petrich AM，Gandhi M，Jovanovic B，et al.Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in patients with double hit lymphoma：a large multicenter retrospective analysis［J］. Blood，2014，124（15）：2354-2361.

31 Mo H，Shi Y，Han X，et al.Absolute monocyte count is a prognostic indicator in a patient with diffuse large B-cell lymphoma after autologous peripheral blood stem cell transplant［J］.Leuk Lymphoma，2014，15：1-3.

32 Williams ME，Densmore JJ.Biology and therapy of mantle cell lymphoma［J］.Curr Opin Oncol，2005，17（5）：425-431.

33 Stewart DA，Vose JM，Weisenburger DD，et al.The role of high-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma［J］.Ann Oncol，1995，6（3）：263-266.

34 Dreyling M，Lenz G，Hoster E，et al.Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma：results of a prospective randomized trial of the European MCL Network［J］.Blood，2005，105（7）：2677-2684.

35 Tam CS，Bassett R，Ledesma C，et al.Mature results of the M.D. Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma［J］.Blood，2009，113（18）：4144-4152.

36 Fenske TS，Zhang MJ，Carreras J，et al.Autologous or reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-sensitive mantle-cell lymphoma：analysis of transplantation timing and modality［J］.J Clin Oncol，2014，32（4）：273-281.

37 Lacasce AS，Vandergrift JL，Rodriguez MA，et al.Comparative outcome of initial therapy for younger patients with mantle cell lymphoma：an analysis from the NCCN NHL Database［J］.Blood，2012，119（9）：2093-2099.

38 Jantunen E，Canals C，Attal M，et al.Autologous stem-cell transplantation in patients with mantle cell lymphoma beyond 65 years of age：a study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation（EBMT）［J］.Ann Oncol，2012，23（1）：166-171.

39 Geisler CH，Kolstad A，Laurell A，et al.Long-term progression-freesurvivalofmantlecelllymphomaafterintensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue：a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group［J］.Blood，2008，112（7）：2687-2693.

40 Geisler CH，Kolstad A，Laurell A，et al.Nordic MCL2 trial update：six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC+autologous stem-cell support：still very long survival but late relapses do occur［J］.Br J Haematol，2012，158（3）：355-362.

41 Damon LE，Johnson JL，Niedzwiecki D，et al.Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma：CALGB 59909［J］.J Clin Oncol，2009， 27（36）：6101-6108.

42 Geisler CH，Kolstad A，Laurell A，et al.The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index（MIPI）is superior to the International Prognostic Index（IPI）in predicting survival following intensive first-line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation（ASCT）［J］.Blood，2010，115（8）：1530-1533.

43 Budde LE，Guthrie KA，Till BG，et al.Mantle cell lymphoma international prognostic index but not pretransplantation induction regimen predicts survival for patients with mantle-cell lymphoma receiving high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation ［J］.J Clin Oncol，2011，29（22）：3023-3029.

44 Zhou LQ，Sun Y，Tan WY，et al.The clinical and pathological analysis for 1125 cases with non-Hodgkin's lymphoma［J］.Oncology Progress，2006，4（5）：391-397.［周立强，孙燕，谭文勇，等.非霍奇金淋巴瘤1125例临床病理分析［J］.癌症进展杂志，2006，4（5）：391-397.］

45 Reimer P，Rudiger T，Geissinger E，et al.Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas：results of a prospective multicenter study［J］.J Clin Oncol，2009，27（1）：106-113.

46 Corradini P，Tarella C，Zallio F，et al.Long-term follow-up of patients with peripheral T-cell lymphomas treated up-front with high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation［J］.Leukemia，2006，20（9）：1533-1538.

47 D'Amore F，Relander T，Lauritzsen GF，et al.Up-front autologous stem-celltransplantationinperipheralT-celllymphoma：NLG-T-01［J］.J Clin Oncol，2012，30（25）：3093-3099.

48 Gui L，Shi YK，He XH，et al.High-dose therapy and autologous stem cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma：treatment outcome and prognostic factor analysis［J］.Int J Hematol，2014，99 （1）：69-78.

49 Yin J，Wei J，Xu JH，et al.Autologous stem cell transplantation as the first-line treatment for peripheral T cell lymphoma：results of a comprehensive meta-analysis［J］.Acta Haematol，2014，131（2）：114-125.

50 Zelenetz Ad，Gordon LI，Wierda WG，et al.Non-Hodgkin's lymphomas，version 2.2014.［J］.J Natl Compr Canc Netw，2014，12（6）：916-946.

（2014-10-30收稿）

（2014-12-30修回）

（编辑：杨红欣）

Clinical research progress in autologous hematopoietic stem cell transplantation for malignant lymphoma treatment

Yuankai SHI,Youwu SHI

High-dose therapy(HDT)combined with autologous hematopoietic stem cell transplantation(AHSCT)is a standard treatment for relapsed or refractory aggressive lymphoma.However,the role of HDT/AHSCT in the first-line treatment of lymphoma remains controversial,and related issues about its application in different subtypes of lymphoma should be addressed.This article briefly reviewed the clinical progress inAHSCT for malignant lymphoma treatment.

autologous,hematopoietic stem cell transplantation,lymphoma,treatment

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，国家新药（抗肿瘤）临床研究中心；抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室（北京市100021）

*本文课题受国家“九·五”攻关课题（编号：A20199610396-906-01-12）、卫生部优秀青年科技人材专项基金（编号：B121994002）、人事部归国留学人员启动基金（编号：B311994001）、高等学校博士学科点专项科研基金（编号：20010023018、20050023045、B201995002）、霍英东高等院校青年教师基金（编号：B231996001）资助

石远凯syuankai@cicams.ac.cn

10.3969/j.issn.1000-8179.20142170