光动力疗法(PDT)治疗特发性脉络膜新生血管疾病的临床进展研究

李奇蒙，石磊

中国医科大学附属盛京医院眼科，辽宁沈阳 10004

特发性脉络膜新生血管疾病(CNV，Choroidal neovascularization)指的是黄斑区出现病理改变，脉络膜新生血管反复出血并渗出，引发视物变形，但是病因却无法完全明确[1-2]。特发性脉络膜新生血管（idiopathic choroidal neovascularizatio，简称特发性CNV），主要特征为局限于黄斑区鼓励的渗出性脉络膜病变，常伴有CNV 与初学，发生浆液性或/和出血性色素上皮脱离或/和神经感觉层脱离。病因尚不明确，大多数学者认为非特异性炎症为主要病因。该病主要的病理改变为脉络膜肉芽肿性炎症，伴发新生血管。来自脉络膜的视网膜下新生血管是本病发生、发展的主要因素。由于脉络膜的炎症损害了脉络膜毛细血管层-Bruch 膜-RPE复合体所形成脉络膜和视网膜之间的屏障，引起视网膜浆液性脱离，导致CNV 进入RPE 下或神经感觉层下，新生血管出血，渗出，继而发生瘢痕化，造成中心视力的永久性损害。脉络膜新生血管的形成很容易造成黄斑部损伤，这也是导致患者中心视力发生不可逆性丧失的重要原因[3]。该文主要围绕光动力疗法在特发性脉络膜新生血管疾病中的应用及其临床进展展开分析，以下进行详细分析。

1 光动力疗法治疗特发性脉络膜新生血管的作用机理

光动力疗法主要通过静脉注射方式将光敏药物（Vertiporfin）注入到特发性脉络膜新生血管疾病患者体内，光敏药物与脉络膜新生血管之间的亲和力较高，会在脉络膜新生血管的局部聚集起来，之后利用低强度激光对病变部位进行照射以此激活光敏药物，促进局部反应的发生，进而让使脉络膜新生血管被凝固、坏死[4-5]。光动力治疗可以在多种中心凹下的脉络膜新生血管疾病患者中得到应用，但与此同时也存在一定的问题，如治疗价格昂贵、重复治疗率高、短期内患者的视力会下降并且长期疗效的稳定性不够高等。

光动力疗法治疗特发性脉络膜新生血管疾病患者出现复发情况的原因目前并不完全清楚。但是临床上有研究显示，光动力疗法的应用会可引发脉络膜血流灌注不足问题，增加体内多种因子的表达并产生氧自由基，进而对新生血管的生长造成刺激。另外，也有研究表明：光动力疗法的应用会产生急性炎症反应，具体包括白细胞介素6（IL-6）、细胞黏附分子（ICAM-1）表达的增加以及白细胞的浸入[6-7]。以上情况的存在导致了脉络膜新生血管的复发以及重复治疗。

2 光动力疗法治疗脉络膜新生血管临床疗效的认可情况

对于光动力疗法在特发性脉络膜新生血管临床治疗中的应用目前已经得到国内外医学界的广泛认可，所开展的相关研究也比较多。比如“PDT 治疗老年黄斑变性（简称TAP 研究）、维替泊芬治疗轻微典型性脉络膜新生血管(简称VIM 研究)、维替泊芬光动力疗法(简称VIP 研究)、维替泊芬治疗隐匿性脉络膜新生血管(简称VIO 研究)”等。其中“TAP 研究”的5年结果证实[8-9]，光动力疗法在伴典型性为主型脉络膜新生血管年龄相关性黄斑变性患者中疗效最为显著，并且病灶大小对于治疗效果以及预后起到决定性作用，患者5年随访时间内的视力始终稳定。

“VIP 研究”证实，在24 个月的随访期内，PDT 可在24 个月内显著降低隐匿型脉络膜新生血管年龄相关性黄斑变性患者出现严重视力下降问题的几率，并且对于面积或视力不超过65 字符以及病变损害面积不超过4 个标准视盘的患者，疗效更好[10]。该研究同时还显示，光动力疗法可以维持病理性近视继发脉络膜新生血管患者36 个月时间内的视觉质量并促进患者视力的恢复，抑制疾病的进展。以上研究证实光动力疗法治疗脉络膜新生血管疾病具有较好效果，临床指导意义显著。

3 光动力疗法联合药物治疗脉络膜新生血管的进展

由于光动力疗法的应用会引发一定的副作用，因此临床应用受到限制。为了不断降低光动力疗法相关并发症的发生率以及复发率，目前临床开始将其与药物联合应用，出现了“三重疗法”以及“四重疗法”等。

Semkova[11]研究显示PDT 治疗CNV 是利用特殊的光敏剂(维替泊芬) 选择性的与CNV 的内皮细胞表面的低密度脂蛋白受体结合, 当用一种非热能激光照射靶部位, 产生光化学反应导致血管闭塞, 新生血管膜萎缩,从而达到治疗目的。尽管PDT 的引入使目前的治疗效果有了明显改善，TIP 及YIP 研究组表明PDT仅可以降低CNV 患者严重视力下降的风险并而不是提高视力。国内外许多研究表明，抗VEGF 药物的应用可有效的提高CNV患者的视力，而其长期应用的安全性和疗效尚有待观察[12]，有关联合治疗的很多临床研究正在进行之中且结论不一，况且玻璃体腔注射类固醇激素或抗VEGF 药物会增加眼压升高、 白内障进展、视网膜色素9 皮撕裂( RRPE )、视网膜脱离( RD)、眼内炎的风险。因此，光动力疗法仍是我国现在及几年之内CNV 患者的治疗方法的选择之一。

李英隆等[13]研究以强化PDT 治疗组与TAP 标准PDT 治疗组对比发现，平均视力在治疗后3 周、2 个月、3 个月时统计学有差异，这表明强化PDT 治疗法视力预后可能优于TAP 标准PDT治疗，其两组视力变化对比在2 个月时明显，说明其视力提高快于TAP 标准PDT 治疗组，但在3 个月时视力增加减少，并有并有回复的趋势，这可能是由于PDT 只封闭新生血管,没有消除引起新生血管的病因, 治疗后可使邻近的脉络膜毛细血管和视网膜色素上皮损伤以及局部的血管内皮细胞生长因子及炎症因子表达增加[有关。治疗3 个月时研究组PDT 治疗方法组中的视力稳定或提高者达90% ，对照组中视力稳定者达60%。与Russell等[14]的研究报道仅接受维替泊芬PDT 治疗的患者中有67%视力丧失小于15 个视标的结果类似。两组CNV 的病灶高度在治疗后2 个月和3 个月时对比，差异有统计学意义。这表明强化小光斑照射PDT 治疗可以在短期内提高视力，缩小CNV 病灶。荧光素造影显示在治疗后3 个月两组的CNV 渗漏情况差异无统计学意义。Dayani 等[15]研究表明V-PDT 能暂时封闭CNV 1～4 周,到12 周时部分患者有脉络膜血管再灌注和增生, 但继续使用PDT仍有明显效果,因此维持长期效果需要多次重复治疗。

“三重疗法”指的是联合应用光动力疗法、糖皮质激素玻璃体腔注药以及抗VEGF 对特发性脉络膜新生血管患者进行治疗，“四重疗法”则是在“三重疗法”的基础上加上应用玻璃体切除术，以此提高药物的渗透性并增加玻璃体注药的容积。但由于“四重疗法”中所应用的玻璃体切除手术会对患者造成较大的损伤，因此临床应用也受到较大限制，三重疗法因此得到更加广泛的应用，取得了不错效果。

“三重疗法”的作用机制为：光动力疗法可以特异性封闭脉络膜新生血管，但是会诱导VEGF 及其它炎性因子的释放，联合应用糖皮质激素以及抗VEGF 可以通过取长补短来发挥协同作用，其中糖皮质激素的抗炎作用较强，可以减轻炎症早期的水肿和渗出，避免发生吞噬反应、白细胞浸润以及渗漏，降低血管通透性，抑制炎症后期纤维母细胞以及毛细血管增生问题的出现，最终抑制新生血管[13]。抗VEGF 可以阻止VEGF 与特异性受体之间的结合，升高血管通透性，促进新生血管的萎缩，避免其再生。“三重疗法”的应用减少了光动力的治疗次数，疗程得以缩短，临床治疗费用更低，副作用大幅减少，患者的视觉功能可以更好恢复[15]。一项临床“三重疗法”[14]研究使用光动力疗法、抗VEGF 药物联合地塞米松对特发性脉络膜新生血管疾病患者进行治疗，共收集104例病例，随访时间在40 周左右，大部分仅进行一次“三重疗法”，5例患者接受2~3 次“三重疗法”，18例患者进行过一次眼内bevacizumab 注射，效果较好，均未出现明显不良反应，视网膜厚度平均值下降182 μg，视力平均提高1.8 行。由此可知光动力疗法联合药物治疗可有效降低治疗重复率。张炜[16]等使用“三重疗法”对30例湿性老年黄斑变性患者进行治疗，方法为光动力疗法后玻璃体腔内注射800 μg 地塞米松，1 周以及7 周后分别玻璃体腔内注射1.25 mg bevacizumab，12 个月后对患者进行眼底荧光素血管造影以及相干光断层扫描，随访结果表明“三重疗法”可以有效保护患者视力和黄斑解剖结构，应用效果显著。

4 结语

光动力疗法在临床上的应用已经长达10年，虽然其有着一定的局限性，但在脉络膜新生血管治疗治疗中的效果已经得到广泛认可，成为不可替代的治疗手段，并且相关研究正在不断深入，以期降低脉络膜新生血管的复发率，提高其经济性的同时更好地可以抑制患者的病变发展，延长疾病的控制时间。“三重疗法”以及“四重疗法”的出现让特发性脉络膜新生血管的治疗效果得到强化，相信在相关研究人员的不断努力之下，特发性脉络膜新生血管的光动力疗法会获得进一步发展。

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